Selvfølgelig er disse ting meget ens i essensen og i naturen, men metastaser er ikke en ondartet tumor, men de meget rødder, der spredes fra tumoren i forskellige retninger som rodsystemet i træer. Dette er en sekundær manifestation og spredning af kræftceller i hele kroppen, som er vanskelig at stoppe. De er en sekundær ondartet neoplasma og spredes hovedsageligt gennem blod eller lymfekar.! Billedet nedenfor viser et diagram over spredningen af ​​metastaser. Der er mange uforståelige ord, men ordningen er i princippet mere eller mindre klar.

I sin essens en destruktiv effekt på kroppen, intet. For at skelne den primære tumor fra metastase tillader den histologiske struktur. Meget ofte mister metastaser deres lighed med cellerne i den primære maligne tumor. Det er ofte ikke muligt at differentiere dem efter histologisk struktur. Så i konklusionen skriver de simpelthen metastase af kræft. Når en primær tumor påvises, og derefter udseendet af metastaser i andre organer og væv, lokaliseringer, der er typiske for den primære tumor, kan det allerede med sikkerhed hævdes, at denne metastase udviklede sig fra denne tumor. Der er tilfælde, hvor kræftmetastase oprindeligt opdages. Ved sin struktur er det umuligt at forstå ud fra kræften, hvilket organ det udviklede sig. Omfattende undersøges personen, men den primære tumor findes ikke. Derefter lyder den onkologiske diagnose: kræftmetastase uden et primært identificeret fokus. Kræftmetastaser opfører sig mere aggressivt over for kroppen end den primære tumor og giver som regel praktisk talt ikke efter for specielle. behandlingsmetoder.

Kræftmetastaser

Hvad er metastaser?

Kræftmetastaser er sekundære foci, der vises i en vis afstand fra den primære tumor. For hver type kræft er der "foretrukne" organer til metastase. I de fleste tilfælde påvirkes leveren, lungerne, bukhinden, knoglerne, binyrerne.

Moderne koncepter for udvikling af metastaser er baseret på det faktum, at metastaser udvikler sig næsten øjeblikkeligt, så snart selve den ondartede tumor dukker op. Individuelle celler, der er løsrevet fra det, trænger først ind i blodets lumen (hæmatogen spredningsvej) eller lymfatisk (lymfogen spredningsvej) kar, og bæres derefter med blod- eller lymfestrømmen, stopper et nyt sted, forlader karret og vokser og danner metastaser. Først er denne proces langsom og umærkelig, da kræftceller fra moderens fokus undertrykker aktiviteten af ​​sekundære foci.

Fra det øjeblik, hvor sekundære foci vises, kaldes kræft metastatisk. Processen med at sprede kræftceller kaldes metastase..

Evnen til at metastasere er et af nøglefunktionerne i maligne tumorer, der adskiller dem fra godartede svulster..

Hvad der forårsager metastaser?

Vil individuelle celler løsne sig fra moderens tumor og danne metastaser? Tumorceller går i stykker og vil altid bryde af. Lokale faktorer i immunsystemet beskytter kroppen mod hurtig vækst af tumorceller i meget lang tid. Det eneste spørgsmål er sandsynligheden for metastaser, og det afhænger af typen af ​​tumor, dens vækstrate, graden af ​​celledifferentiering (hvor meget de adskiller sig fra det normale), det stadium, hvor kræft blev diagnosticeret, og andre faktorer.

Efter spredning kan tumorceller forblive inaktive i lang tid over et antal år eller vokse meget langsomt. De nøjagtige mekanismer til at udløse den hurtige vækst af metastaser i kroppen er ikke blevet undersøgt..

En anden kendsgerning er vigtig: Efterhånden som antallet af celler i metastase øges, begynder de at udskille specielle stoffer - vækstfaktorer. Disse vækstfaktorer stimulerer dannelsen af ​​et kapillærnetværk, som forsyner kræftceller med alle næringsstoffer til skade for resten af ​​kroppens væv..

Der er flere stadier i spredning af kræft i hele kroppen:

  1. Penetration af tumorceller i nærmeste blod- eller lymfekar;
  2. Spredning med blod eller lymfestrøm til forskellige dele af kroppen;
  3. Derefter stopper kræftcellen i et af de små kar og trænger gennem væggen ind i vævet;
  4. I nogen tid er det inaktivt eller formerer sig, men meget langsomt;
  5. Hurtig vækst, spredning af kapillærnetværket.

Mange tumorceller dør på et af disse stadier. De, der overlevede, giver anledning til metastaser.

Hvad er sandsynligheden for metastaser??

Hvad bestemmer hastigheden for spredning af metastaser gennem kroppen?

Den krævede tid til den kliniske manifestation af de første metastaser bestemmes stort set af typen af ​​tumor og graden af ​​differentiering af dens væv..

  • Meget differentierede tumorer metastaserer som regel meget sjældnere og senere end dårligt differentierede tumorer.
  • I dårligt differentierede tumorer mister cellerne praktisk talt funktionerne i normalt væv. Denne type kræft er mere aggressiv..

Undertiden vises metastaser meget hurtigt efter starten på den primære tumorknude. Hos mange patienter påvises metastaser efter 1-2 år. Undertiden findes latente eller "sovende metastaser" mange år efter kirurgisk fjernelse af tumoren.

Sandsynligheden for metastase kan reduceres med forskellige behandlinger:

  • Kemoterapi. For eksempel gives adjuverende kemoterapi efter operationen og hjælper med at dræbe kræftceller, der kan have været i kroppen..
  • Strålebehandling.

Om metastaser kan forekomme på grund af det faktum, at lægen "beskadigede" tumoren under operation eller biopsi?

Der er sådan en misforståelse, at metastaser opstår på grund af de udførte procedurer. Fjernelse af en del af tumoren eller dens biopsi (tager tumorvæv til undersøgelse) øger dog ikke forekomsten af ​​metastaser..

Hvordan forskellige typer kræft metastaserer?

Oftest findes metastaser i lymfeknuderne, leveren, lungerne, meget sjældnere i hjertemusklen, skeletmusklerne, huden, milten, bugspytkirtlen. Centralnervesystemet, skeletsystemet, nyrerne, binyrerne indtager et mellemliggende sted i hyppigheden af ​​påvisning af metastaser i forskellige typer kræft..

Nogle tumorer har yndlingssteder for metastaser. Sådanne metastaser har deres egne "navne" - specielle udtryk:

  • Krukenberg metastase - til æggestokkene;
  • Metastase af søster Mary Joseph til navlen;
  • Virchows metastase - til lymfeknuderne over venstre kraveben.

Almindelige kræftformer og typiske steder til påvisning af metastaser

  • Brystkræft: lunger, lever, knogler.
  • Ovariecancer: peritoneum, lever, lunger.
  • Magekræft: lever, bughinden, lunger.
  • Tarmkræft (tyktarm): lever, peritoneum, lunger.
  • Rektal kræft: lever, lunger, binyrerne.
  • Prostatakræft: knogler, lunger, lever.
  • Livmoderhalskræft: lever, lunger, bughinden.
  • Nyrekræft: lunger, lever, knogler.
  • Lungekræft: binyrerne, leveren, anden lunge.
  • Melanom: lunger, hud / muskelvæv, lever.
  • Kræft i bugspytkirtlen: lever, lunger, bughinden.
  • Skjoldbruskkirtelkræft: lunger, lever, knogler.

Metastaser er altid opkaldt efter den primære tumor. For eksempel, hvis lungekræft har spredt sig til binyrerne, kaldes tumoren i binyrerne metastatisk lungekræft. Imidlertid kan metastaser på det molekylære genetiske niveau afvige fra moderens tumor. Dette fænomen kaldes heterogenitet..

Hvorfor er metastaser farlige??

Metastase forekommer som regel i tilfælde, hvor kroppens reserver i kampen mod tumoren er opbrugt. Metastaser forstyrrer betydeligt funktionen af ​​alle vitale organer og systemer. I det overvældende flertal skyldes kræftpatienters død netop metastaser..

Derudover forværrer metastaser den generelle tilstand betydeligt, ofte ledsaget af utålelige smerter, der kræver konstant smertelindring..

Hvordan metastaser manifesterer sig?

Det kliniske billede af metastatisk kræft bestemmes af placeringen af ​​metastaser:

  • Skade på bughinden (peritoneal carcinomatose) fører til ascites, hvilket kræver laparocentese;
  • Pleuraens nederlag (pleural carcinomatosis) forårsager udviklingen af ​​eksudativ pleurisy, som kræver thoracocentese;
  • Knoglenes og rygsøjlens nederlag fører til smerter i forskellige dele af kroppen, brud;
  • Lungeskader manifesterer sig i form af åndenød;
  • Hjernemetastaser fører til hovedpine, svimmelhed, krampeanfald, nedsat bevidsthed;
  • Leverskader fører til obstruktiv gulsot.

Derudover forårsager toksiner frigivet under konstant død af tumorceller kræftforgiftning i kroppen..

Hvordan diagnosticeres metastaser?

Almindelig radiografi, ultralyd, radioisotopforskning, computertomografi, magnetisk resonansbilleddannelse, positronemissionstomografi - alle disse teknikker er afgørende for genkendelsen af ​​metastaser. Disse teknikker gør det muligt at afklare størrelsen, udbredelsen og arten af ​​væksten af ​​metastaser, deres henfald, suppuration, spiring i nærliggende organer og væv. Derudover giver de samme diagnostiske teknikker dig mulighed for at overvåge effektiviteten af ​​behandlingen ved graden af ​​regression af metastaser..

Konventionelt kan der skelnes mellem to faser af diagnosen af ​​metastaser:

  • Indledende undersøgelse, når hovedtumoren kun er diagnosticeret;
  • Opfølgning af en onkolog efter behandling. Hvis der ikke oprindeligt blev opdaget metastaser, og behandlingen var vellykket, skal du i fremtiden stadig gennemgå periodiske undersøgelser - der er risiko for tilbagefald.

Er det muligt at helbrede metastaser, og hvad giver det?

Hovedmålet med aktiv kemoterapi og strålebehandling er at forhindre kræftmetastaser så tidligt som muligt. Behandling er baseret på generelle principper for tumorbehandling, herunder kemoterapi, strålebehandling, kirurgisk behandling (for enkeltmetastaser).

Behandling af kræftmetastaser har visse vanskeligheder. Derfor behandler vi i nogle tilfælde metastaser for at lindre symptomer og forlænge levetiden. Vi bruger systemisk terapi (kemoterapi, hormonbehandling, målrettet terapi) og lokale behandlinger (kirurgi, strålebehandling). Behandling hæmmer tumorvækst, reducerer dens størrelse, nedsætter metastaseprocessen. Dette hjælper med at give patienten ekstra måneder og nogle gange år..

Samtidig gives understøttende terapi for at hjælpe med at klare symptomerne og bivirkningerne ved kemoterapi. Stærke smertestillende midler ordineres til smerter..

I udlandet til metastatiske foci i leveren anvendes perkutan transhepatisk radiofrekvensablation ofte. Denne teknik er tilgængelig for vores patienter på den europæiske klinik.

Som nævnt ovenfor er behandling i sådanne tilfælde et middel til at lindre patientens tilstand. Sandsynligheden for at opnå remission er meget lav.

Vi på den europæiske klinik bruger også en sådan teknik som embolisering af arterier, der fodrer store metastaser i forskellige organer..

Lær om moderne metoder til behandling af kræftmetastaser i leveren, som bruges af læger fra den europæiske klinik samt om resultaterne af behandlingen - historierne om patienter i den europæiske klinik.

Hvor er det bedre at behandle kræft med metastaser - i Moskva, Israel eller Tyskland?

For at modtage den mest moderne og effektive behandling af kræft med metastaser behøver en russisk patient ikke at rejse til udlandet. Den europæiske klinik bruger de samme lægemidler og teknologier som i verdens førende kræftcentre.

Selv hvis sandsynligheden for remission er lav, bør behandlingen fortsættes. Onkologer fra den europæiske klinik ved, hvordan man lindrer patientens lidelse og forlænger livet. Til dette bruger vi de mest moderne teknikker og præparater. Hvis du gennemgår behandling i en anden klinik, kan du altid få en anden medicinsk udtalelse hos os: nogle gange er forskellige lægeres tilgange til behandling af metastatisk kræft meget forskellige.

Vælg en læge og lav en aftale:

Overlæge for den europæiske klinik, onkolog, ph.d..

Hvad er metastaser, og på hvilket stadium af kræft vises

Metastaser er datterformationer med det primære maligne fokus, der spredes gennem kroppen gennem blod og lymfeknuder. At beskadige alle nye organiske væv danner unormale celler sekundære foci.

Hovedtumorens kræftceller kan sprede sig til nærliggende vævssteder (regional metastase), påvirke perifere væv (fjernt).

Årsager til spredning

Metastase er processen med spredning af datterkræft fra hovedfokus gennem kroppens væv. Unormale celler stimulerer dannelsen af ​​deres egne blodkar i den ondartede dannelse, hvilket giver dens ernæring, den videre udvikling af nye kræftceller, undertrykker antitumorbeskyttelse.

Takket være denne proces dannes alle nye unormale celler, de adskilles fra det vigtigste kræftfokus, og de er spredt gennem kroppens væv..

Det spreder sig på flere måder:

  • Med lymfestrøm (lymfogen vej). Den aktive udvikling af unormale celler giver dem mulighed for at overvinde de beskyttende barrierer i lymfesystemet, trænge igennem lymfe og spredes gennem kroppen. Den lymfogene spredningstype er karakteristisk for melanomer, sarkomer, mavekræft, livmoderhals og tyktarm;
  • Med blod (hæmatogen vej). Kræftceller spredes gennem blodbanen. Hæmatogen oprindelse er karakteristisk for abdominale tumorer, neoplasmer i bækkenorganerne, sarkomer, hypernephromas;
  • Implantatspredning ved kontakt.
tilbage til indhold ↑

Funktioner af metastase af forskellige typer kræft

I de fleste tilfælde er sekundære kræftfoci lokaliseret i leveren, lymfeknuderne og lungerne. Sjældent fundet i muskler, hjerte, bugspytkirtel og milt.

Der er nogle funktioner i metastase af forskellige kræftformer:

  • Lung onkologi påvirker også et sundt organ, binyrevæv, lever;
  • Melanom spreder sig i de fleste tilfælde til lever, hud, muskler, lunger;
  • Kræftlæsioner i nyrerne, prostata, brystkirtler "kryber" ind i væv af knogler, lever, lunger;
  • Kræft sygdomme i maven, bugspytkirtlen, tyktarmen, livmoderen spredes til leveren, lungerne, bughinden.
tilbage til indhold ↑

På hvilket stadium af kræft vises metastaser?

Der skelnes mellem følgende stadier af kræft:

  • Det er en tilstand, hvor uddannelse ikke opdages;
  • Tis - tumor uden sekundære neoplasmer;
  • Trin 1 - kræft, der i de fleste tilfælde ikke metastaserer mod en vellykket behandling;
  • Trin 2 - spredning af regionale metastaser på kroppen, indre organer (afhængigt af lokaliseringen af ​​hovedfokus);
  • Trin 3 er kendetegnet ved identifikation af enkelt fjernede tumorer;
  • Trin 4. Distribution til nærliggende og fjerne organer og væv er karakteristisk. På dette stadium plages patienter af svær smerte, et kraftigt fald i vægt, svaghed. Trin 4 kræft er oftest dødelig.
tilbage til indhold ↑

Fare for metastase

I de fleste tilfælde opstår døden på grund af spredning af dattertumorer, ikke på grund af dannelsen af ​​et primært kræftfokus. For kroppen er sekundære formationer særlig farlige:

  • Den normale funktion af de vigtigste organer og systemer bliver umulig;
  • Med udbruddet af metastaser er kroppen ikke længere i stand til at modstå kræft;
  • Spredningen af ​​datterfoci bidrager til udviklingen af ​​malignitetsprocessen.

Metastatisk kræft er farlig på grund af vanskelighederne med at bestemme koncentrationsstederne for alle sekundære foci. Af denne grund kan strålebehandling og kirurgi ikke helbrede kræft fuldstændigt. Alle datterfoci påvirkes af hormon-, immun- og kemoterapi til metastaser i lunger, lever, hjerne, knogler og andre organer og væv. Ofte er denne behandling ikke nok..

Varianter af metastaser

Der er forskellige typer metastaser med karakteristiske træk:

  • Virchow-type. Primær kræft tumor er lokaliseret i mave, lever, bugspytkirtel. Kræftceller spredes gennem lymfestrømmen og stopper i den cervikale lymfeknude (over kravebenet), der dannes en ondartet datterfokus her;
  • Schnitzler. Hovedfokus påvirker maven. Distribution forekommer i pararektale lymfatiske hjørner, rektalt område;
  • Krukenberg. Det primære fokus påvirker mave, brystkirtler, galdeblærekanaler, livmoderhalskanal, blære. Kræftceller spredes gennem lymfe til æggestokkene;
  • Ensom. Typen er karakteriseret ved ensomme kræftknudepunkter lokaliseret i hjernevæv;
  • Osteoblastisk. Primære foci dannes i skjoldbruskkirtlen, brystkirtler, lymfomer, sarkomer. Distribution finder sted i knoglevæv, deres aktive vækst opstår;
  • Osteolytisk. Metastaser er lokaliseret i knoglevæv og ødelægger dem.
tilbage til indhold ↑

Abdominale metastaser

Kliniske manifestationer af sekundære foci i bukhulen afhænger af placeringen af ​​maligne neoplasmer, graden af ​​læsion (multipel foci, ensom metastase).

Ethvert af abdominalorganerne kan påvirkes: lever, mave, tarm, bugspytkirtel, milt, kvindelige reproduktive organer. Kræft kan dannes i mavevæggen, det retroperitoneale rum, der påvirker dets organer: nyrer, urinledere, binyrerne.

De farligste er fjerne metastaser - sekundære kræftfoci, der er dannet i de perifere områder, da de er svære at identificere. Når hovedfokus opstår i organerne i den abdominale region, kan datterneoplasmer udvikle sig i fjerne organer og væv: metastaser i lungerne, Virchow-læsioner, metastaser i brystet, der påvirker ribbenene.

Det spreder sig på 2 måder: gennem lymfeknuder og blodbanen. Væksten af ​​en ondartet tumor, der ligger nær lymfeknuder i bughinden, vokser i de fleste tilfælde i dem. Den hurtige udvikling af tumordannelse fører til indtrængning af et stort antal kræftceller i lymfestrømmen og deres spredning over fjerne organer.

For at nå de fjerneste organer og danne kræftfoci der, kan unormale celler bruge blodbanen (hæmatogen vej). Hæmatogene metastaser er vanskelige at identificere, da de kan forekomme i de fjerneste områder i forhold til det primære kræftfokus.

Symptomer på metastaser

Hvordan identificeres metastaser i kroppen? Typiske manifestationer skyldes lokaliseringen af ​​sekundære neoplasmer, typen af ​​hovedfokus:

  • I leveren er de præget af kløe i huden, leversvigt, gulsot;
  • Sekundære foci i hjernen fører til svær encefalopati;
  • Lungemetastaser er karakteriseret ved inflammatoriske processer, nedsat åndedrætsfunktion;
  • Knoglevævs nederlag ledsages af svær smerte, der spredes i hele kroppen.
tilbage til indhold ↑

Hudmetastaser

Hudets nederlag udvikler sig på baggrund af kræft i lungerne, nyrerne, æggestokkene. Hos kvinder er sekundære foci koncentreret i underlivet og brystet, hos mænd påvirker de underlivet og nakken.

Symptomer på hudmetastaser:

  • Dannelse af formationer svarende til mol;
  • Den hurtige vækst af neoplasmer;
  • Ændring i hudfarve i det berørte område;
  • Asteniske tilstande
  • Generel svaghed, træthed
  • Ømhed i området med neoplasma;
  • Vægttab.
tilbage til indhold ↑

I ribben

De vigtigste foci er tumorer i prostata, livmoderhalskanalen, lunger, lever, skjoldbruskkirtlen.

De første manifestationer af sekundære formationer i ribbenene er kendetegnet ved svær smerte. Smertsyndrom begrænser bevægelse, aftager ikke i hvile. I fremtiden fremkalder metastase patologiske brud, der opstår selv med mindre eksponering.

Symptomer på muskelmetastaser

Udvidelse til muskelvæv er usædvanlig. I den indledende fase er det asymptomatisk. I fremtiden kan sæler mærkes, væksten af ​​en sekundær tumor fører til deformation af muskelvæv. Smertsyndrom opstår.

Et hjerte

Distribution til hjertet forekommer på baggrund af melanom, carcinom, leukæmi, ondartede læsioner i spiserøret, nyre, skjoldbruskkirtlen.

De vigtigste tegn på hjerteskader er:

  • Betændelse i hjertesækken;
  • Overtrædelse af hjertet;
  • Venøs obstruktion i myokardiet
  • Arytmi

Symptomer på metastaser i bughulen

Klinikken for læsioner i bukhulen afhænger af lokaliseringen af ​​kræftfoci. Med en lille størrelse af tumorformationer vises symptomer muligvis ikke, hvilket er den største fare, da en sådan tumor muligvis ikke kan opdages i lang tid.

De vigtigste symptomer opstår, når neoplasmaen henfalder:

  • Alvorlig depression
  • Generel svaghed, temperaturændringer
  • Nedsat appetit og vægtindikatorer;
  • Angreb af kvalme og opkastning.

Koncentrationen af ​​sekundære tumorer i leveren kan fremkalde misfarvning af huden og sclera - gulfarvning, udbruddet af et smertesymptom, en følelse af hævelse til højre under ribbenene.

Prognosen for metastaser i bughulen kan være gunstig med rettidig påvisning og tilstrækkelig behandling. Ugunstigt resultat - med trin 4 kræft.

Brystskader

De vigtigste manifestationer er klumper og smerter i brysterne. Fjern lokalisering med hovedtumoren i brystet manifesteres:

  • Kræftceller i knogler fører til smerter i hele kroppen, nedsat mobilitet;
  • Lokalisering af datterneoplasmer i lungerne ledsages af hoste, åndenød og smerter i brystbenet;
  • Nervesystemets nederlag er karakteriseret ved hovedpine, krampeanfald, svimmelhedsangreb.

Regionale (nærliggende) metastaser påvirker ofte lymfeknuder (aksillære, sternale).

Lungemetastaser

Spredning til lungerne er i de fleste tilfælde asymptomatisk. Alvorlige manifestationer er til stede hos 20% af patienterne:

  • Konstant hosteanfald;
  • Dyspnø;
  • Sputum eller blod udskilles ved hoste;
  • Vægttab;
  • Temperatur op til 38 ° C;
  • Ømhed, stivhed i brystet.

De nyeste teknologier gør det muligt effektivt at bekæmpe metastaser i lungerne med minimale bivirkninger. Den vigtigste betingelse for vellykket behandling er rettidig påvisning af primære og sekundære tumorer, graden af ​​skade, patientens generelle tilstand. En rettidig detekteret læsion giver dig mulighed for med succes at kæmpe mod ensom dannelse (op til fuldstændig heling), en positiv prognose er mulig med flere metastaser i lungerne.

Mulig effektiv behandling af ensomme metastaser efter operation med hovedfokus ved hjælp af kirurgisk indgreb. Med udviklingen af ​​flere formationer er hormonbehandling inkluderet i det terapeutiske forløb.

Tarme

De vigtigste symptomer på tarmspredning er:

  • Afføringsforstyrrelser (diarré, forstoppelse), forekomsten af ​​blodige blodpropper i afføringen;
  • Oppustethed
  • Ømhed og en følelse af fylde i tarmene.

Mave

Kræftceller kommer ind i maven fra lungerne, spiserøret, livmoderen, brystet. Væksten af ​​sekundære svulster ledsages af konstant kvalme, en følelse af fylde i maven, flatulens og smagsforstyrrelser. Næsten ingen ømhed.

Nyreskader

Den vigtigste manifestation af metastase er udseendet af blod i urinen. Samtidige symptomer: smerter, trækkende smerter i lændeområdet, svaghed, feber, anæmisk tilstand.

I milten

Spredningen af ​​sekundære foci i dette område er sjælden. De vigtigste symptomer er organforstørrelse, en følelse af tyngde og ømhed..

Pleural læsion

Sekundære tumorer i pleuravæv er kendetegnet ved en konstant temperatur, ømhed i brystbenet, hosteanfald.

I æggestokkene

I begyndelsen af ​​spredningen er der ingen symptomer. Væksten af ​​metastaser ledsages af smerte, sprængende fornemmelser i underlivet, nedsat appetit, menstruations uregelmæssigheder, feber.

Ind i binyrerne

Binyrenes nederlag ledsages af deres funktionelle lidelser, strukturelle ændringer.

Uterine metastaser

Spredningen af ​​sekundære formationer forekommer i 3 faser af kræftprocessen. Spredning af unormale celler udføres ved hjælp af lymfestrømmen. Hæmatogene metastaser vises på 4 stadier af onkologi.

Livmoderens nederlag ledsages af en blodig udledning, der opstår mellem perioder. Der er smerter i lændeområdet, underlivet.

Blærebeskadigelse

Oprindeligt ser symptomerne ud til dem af blærebetændelse:

  • Hyppig trang;
  • Rygsmerte;
  • Ømhed ved vandladning.

Bugspytkirtel

Organskader ledsages af et kraftigt vægttab, manglende appetit, konstant kvalme, regelmæssig diarré.

Hals kærlighed

Halsens nederlag opstår på grund af spredning af kræftceller fra hovedfoci i munden, fordøjelsesorganer og åndedrætssystemer. I de fleste tilfælde manifesteres metastase:

  • Ulcerative læsioner i halsen;
  • Hævelse af væv i mundhulen
  • Synke, vejrtrækning, taleforstyrrelser
  • Hævede lymfeknuder.

Diagnostik

Diagnostiske tiltag til identifikation af sekundære kræftfoci inkluderer:

  • Ultralydundersøgelser;
  • Imaging studier (CT, MR);
  • Røntgen;
  • Isotopdiagnostik;
  • Positron Emission Tomography (PET).

Procedurerne gør det muligt at vurdere graden af ​​skade, størrelse og lokalisering af datterneoplasmer, spiring i nærliggende væv og organer.

Behandlingsmetoder

Behandlingsmetoder bestemmes afhængigt af koncentration, størrelse, grad af metastatisk læsion. Kirurgisk metode, radio og lægemiddelterapi anvendes.

Kirurgisk metode

Oprindeligt fjernes det primære kræftfokus som den vigtigste kilde til metastase. Derefter elimineres datter maligne neoplasmer (lymfeknuder, tilstødende fiber fjernes).

Ved eliminering af sekundære foci udskæres en del af de nærliggende vævsområder for at forhindre risikoen for at bevare mikrometastaser.

Strålebehandling

Følgende typer stråling anvendes: ekstern eksponering, radiofarmaka, ablation. Metoden til strålingseksponering bestemmes af lokaliseringen af ​​metastaser, graden af ​​skade, placeringen af ​​det vigtigste kræftfokus.

En af typerne af ekstern stråling er stereotaktisk strålebehandling, som nøjagtigt påvirker kræftdannelsen og forårsager minimal skade på nærliggende væv. Ulempen ved denne metode er varigheden af ​​behandlingsforløbet.

Radiofarmaceutiske produkter er produkter, der indeholder radioaktive grundstoffer. Brugen er berettiget til behandling af kræftformer, fjernelse af alvorligt smertesyndrom, der forekommer i kræft.

RFA - Radiofrekvensablation bruges til behandling af visse typer maligne tumorer. Under proceduren ødelægges kræftvækst ved termisk eksponering (opvarmning), elektricitet og kemikalier. Som et resultat af eksponering ødelægges væv fra tumordannelsen, krymper og ar..

Medicin retning

Ved behandling med medicin anvendes immun-, hormon-, kemoterapi. Metoder til lægemiddelbehandling anvendes i de fleste tilfælde i kombination med strålebehandling. Den komplekse effekt giver dig mulighed for at stoppe væksten, spredningen af ​​sekundære tumorneoplasmer.

Vejrudsigt

En gunstig prognose kan observeres med rettidig påvisning (i den indledende fase), rettidig behandling.

Prognose for metastase af forskellig lokalisering:

  • I bughulen. Behandlingen vil give et positivt resultat med rettidig påvisning, brugen af ​​en kompleks terapeutisk retning;
  • Metastase til binyrerne er i de fleste tilfælde kompliceret af læsioner i andre organer. Prognosen bestemmes af den kliniske situation;
  • Organer af mediastinum. Tidlig påvisning af sekundære tumorer giver en chance for et positivt resultat;
  • Tarmskader. Påvisning i den indledende fase, kirurgisk behandling i tide, radio- og kemoterapi giver dig mulighed for i gennemsnit at genoprette sikkert 50% af patienter med tarmkræft;
  • Lever. Prognosen er seriøs. Gennemførelse af den nødvendige behandling forlænger patientens levetid med ca. 2,5 år;
  • Lunger. Menneskets liv forlænges i gennemsnit med 5 år med en enkelt metastase, tilstrækkelig udført behandling.

Med kræft i fase 4 med metastaser er prognosen skuffende. Forventet levetid kan variere fra flere dage til flere uger.

Tumordomineret: hvorfor metastaser er så vanskelige at stoppe?

Når mindst en ud af 100 billioner normale celler i kroppen genfødes som kræft og ikke ødelægges, udløses en trigger, og tumorvækst starter. Med udviklingen af ​​sygdommen danner nogle kræftceller metastaser - sekundær foci af tumorvækst. Og ofte er endda rettidig fjernelse af den primære tumor og postoperativ behandling ikke i stand til at inducere remission. Det viser sig, at den primære tumor allerede i de tidlige stadier af dens vækst er i stand til at "lære" mikromiljøet i fokus for fremtidige metastaser, og de metastatiske kræftceller selv "justerer" arbejdet med deres gener for bedre at slå rod på et nyt sted. Hvis vi ved, hvordan vi kan forhindre vækst og udvikling af metastaser, kan vi spare op til 90% af de mennesker, der dør af større kræftformer.

I de seneste årtier har indsatsen fra mange onkologer været rettet mod at etablere de detaljerede mekanismer for initiering af en kræft tumor, reguleringen af ​​dens aktive vækst og dannelsen af ​​et mikromiljø, der er gunstigt for det fra stromaceller, organets bindevæv. Over tid blev det klart, at den største trussel mod kræft ligger i dens evne til at sprede sig i kroppen..

Nogle kræftceller i den primære tumor er adskilt fra den og kommer ind i blodbanen eller lymfestrømmen, hvorigennem de bevæger sig til de vigtigste motorveje i det vaskulære system. Cellerne, der har overvundet denne vej, kommer ind i organets stroma på grund af tilbageholdelse i smalle kapillærer og vedhæftning ("klæbende") til den indre vaskulære væg. Kun en lille del af disse kræftceller overlever i et nyt miljø, men det er de, der bliver stamfader til nye foci af tumorvækst. Processen med spredning af kræftceller i kroppen, kaldet metastase (fra oldgræsk. "Change, transfer"), blev først beskrevet i 1889 af den britiske kirurg og patolog S. Paget, men dens mekanisme forblev i lang tid et mysterium for det videnskabelige samfund..

Paget tegnede en analogi mellem metastase og spiring af frø, som også kun overlever i en passende "jord" - et mikromiljø. I disse dage kunne denne idé ikke bekræftes eksperimentelt, så i lang tid var teorien om den amerikanske patolog J. Ewing fremherskende, ifølge hvilken hovedrollen i spredning af metastaser i hele kroppen spilles af funktionerne i dynamikken i blodgennemstrømning og strukturen i det vaskulære system..

Endelig i 1970'erne. takket være eksperimenter på laboratoriemus, der blev injiceret med kræftceller mærket med radioaktive isotoper, var den amerikanske forsker I. Fiedler i stand til at bevise, at kræftcellernes natur påvirker resultatet af metastase: melanomceller metastaseret til lungerne, men ikke til leveren, i hvis kar de ikke overlevede... Senere blev andre fakta fastslået, der bekræftede, at kræftceller af forskellig natur hovedsagelig metastaserer til bestemte organer, undertiden endda i en bestemt rækkefølge. For eksempel danner brystkræftceller metastaser først i knogler, lever, lymfeknuder og lunger og først derefter i hjernen. Fænomenet med den specifikke fordeling af metastaser i hele kroppen blev kaldt organotropi af metastase..

Og i dag inden for onkologi er der stadig mange ubesvarede spørgsmål. For eksempel er metastatiske kræftceller forskellige fra andre celler i den primære tumor? Hvad er grundlaget for organotropi? Og vigtigst af alt: hvordan metastaser overlever efter fjernelse af den primære tumor og kemoterapi?

Metastaser: fra genetik til epigenetik

Opførsel af enhver celle er genetisk bestemt. Ondartet transformation af normale celler til kræftceller er forbundet med mutationer i drivergenene, der fører til ukontrolleret celledeling. Disse mutationer, der er gavnlige for tumorceller, ledsages af mutationer i andre gener, der ikke oprindeligt påvirker tumorvækst - passagergenerne. For hver generation af celler, hver nye klon, akkumuleres disse genetiske ændringer. Nogle cellekloner er mere succesrige end andre, hvilket antyder "evolutionære" ændringer i tumoren.

Metastaser kan sammenlignes med frøspiring: begge overlever kun på passende "jord". Forskellen mellem metastaser er, at den primære tumor selv skaber egnede betingelser for deres dannelse.

Ifølge en hypotese erhverver nogle tumorceller evnen til at metastasere som et resultat af en lignende ophobning af mutationer i drivergenene, der udløser denne proces. Der er dog ingen eksperimentel bekræftelse af dette: i dag er forskere enige om, at de fleste celler i den primære tumor er i stand til at metastasere. Således afslørede en genetisk undersøgelse af kræftceller i bugspytkirtlen, der spredte sig i lymfeknuder, lever og lunger, at grundlæggercellerne i metastaser har den samme "profil" af drivermutationer som den primære tumor: deres genetiske lighed er endnu højere end tilfældigt taget celler normalt væv (Alderton, 2017).

Men hvad sker der senere med genomerne af metastatiske celler? Når man sammenligner cellerne i primære brysttumorer og deres lokale (i de nærmeste lymfeknuder) og fjerne metastaser, blev det fundet, at kræftcellernes genomer fortsætter med at udvikle sig uafhængigt af den primære tumor (Yates et al., 2017). I dette tilfælde er "profilen" af mutationer i metastatiske foci i et organ ens, men forskellig i forskellige organer. Dette betyder, at kræftceller tilpasser sig et nyt mikromiljø afhængigt af den niche, de besætter. Selvom cellerne i metastaser og den primære tumor oprindeligt havde lignende mutationer, initierede processen med tilpasning til det nye miljø fremkomsten af ​​nye genetiske ændringer. Og disse mutationer er ikke længere forbundet med drivergener, men med passagergener..

Interessant blev der fundet mindst et gen, FBXW7, mutationer hvor modvirker metastase (Mlecnik et al., 2016). Dette sker på grund af en stigning i det proinflammatoriske respons, en stigning i antallet og væksten af ​​aktiviteten af ​​T-lymfocytter, hvilket stimulerer dannelsen af ​​immunresponser i forhold til tumorceller. Således forekomsten af ​​mutationer i FBXW7-genet fra kræftceller forhindrer udviklingen af ​​immunsuppression, der er karakteristisk for tumorer..

Efter dannelsen af ​​premetastatiske nicher med et gunstigt cellulært miljø forlader nogle kræftceller den primære tumor og danner mikrometastaser i andet væv og organer. Den sidste fase af dannelsen af ​​et sekundært fokus kan tage fra flere måneder til flere år

Indtil videre har vi talt om direkte ændringer i selve DNA-strukturen. Det næste trin i reguleringen af ​​genekspression er epigenetiske ændringer forbundet med methylering af DNA og histoner (DNA-bindende proteiner). Sådanne ændringer er af deres art mere plastiske end genetiske: de er underlagt indflydelse af cellulære signaltransduktionskaskader, der tilpasser sig virkningen af ​​eksterne faktorer..

Det viste sig, at "epigenetisk kode" i metastatiske celler er signifikant forskellig fra "koden" for den primære tumor. Således i tilfælde af kræft i bugspytkirtlen i metastaser observeres en signifikant svækkelse af histon- og DNA-methylering. Som et resultat bliver områder med inaktivt kromatin (kromosomstoffer) aktive, tilgængelige for transkriptionsfaktorer, der styrer læsning af information fra DNA til messenger-RNA. Denne mekanisme fører til en stigning i ekspressionen af ​​onkogenesegener i metastatiske celler (Alderton, 2017).

Ved fork i metaboliske veje

Epigenetisk regulering er en af ​​de vigtigste mekanismer til programmering af cellemetabolisme. Efterhånden som tumoren vokser, dannes områder inde i den, hvor blodkar ikke når, og hvor iltmangel opstår (hypoxi). Som et resultat af DNA-demethylering i kræftceller begynder genet, der koder for HIF-1-alfa-proteinet, der kaldes en faktor induceret af hypoxi, at arbejde aktivt. Den forbedrede produktion af dette protein påvirker igen niveauet af genekspression af mange metaboliske enzymer og transportproteiner, hvilket fører til komplekse ændringer i kræftcellernes metabolisme..

Som du ved, inkluderer cellulær metabolisme processerne med at splitte forbindelser med frigivelse af energi (katabolisme) og deres dannelse ved hjælp af energi (anabolisme). Energimetabolisme i cellen tilvejebringes på grund af cellulær respiration, hvor glykolyse (enzymatisk nedbrydning af glukose), tricarboxylsyrecyklus (oxidativ transformation af mellemprodukter til nedbrydning og syntese af proteiner, fedtstoffer og kulhydrater) og oxidativ fosforylering (energilagring som et resultat af oxidation af molekyler af organiske stoffer).

Kræftceller tilpasser på deres egen måde energimetabolisme til forhold med iltmangel. I den primære tumor bruger de primært anaerob glykolyse snarere end oxidativ fosforylering som i normale celler. Denne øgede absorption og nedbrydning af glukose i mælkesyre, som udskilles af kræftceller, kaldes Warburg-effekten. Denne tilpasning gør det muligt for kræftceller at overleve med succes og formere sig aktivt med iltmangel..

Men alt dette refererer til den primære tumor, for cellerne i metastaser er funktionerne i energiproduktion stadig dårligt forstået. Imidlertid fandt forskerne forskelle i metabolismen af ​​den primære tumor og metastaser ved hjælp af brystkræftceller, der udviser bred organotrop metastase. Kræftceller, der koloniserede knogler og lunger, anvendte mere aktivt oxidativ fosforylering, og dem, der koloniserede leveren, anvendte glykolyse. Da kræftceller koloniserede alle mulige målorganer, blev begge metaboliske veje aktiveret i dem (Rosen og Jordan, 2009). Denne metaboliske plasticitet ser ud til at hjælpe kræftceller med at ekspandere til nye nicher..

Hvorfor er det mere fordelagtigt for metastaser at bruge hovedsageligt en type stofskifte i et tilfælde og i et andet - et andet? Svaret på dette spørgsmål såvel som på spørgsmålet om forskellige faktorers rolle i reguleringen af ​​kræftcellernes metaboliske plasticitet er stadig at se..

Hvordan "jorden" forberedes til metastase

Trods al deres adaptive plasticitet kan metastatiske kræftceller ikke klare alene en så vanskelig opgave - udviklingen af ​​et helt ukendt habitat.

I 2005 blev det i eksperimenterne med D. Lyden-gruppen for første gang vist, at en primær tumor stimulerer dannelsen af ​​såkaldte premetastatiske nicher i forskellige organer. Dette sker for det første på grund af stimulering af den vaskulære endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR-1) på myeloide forløberceller af blodceller (erythrocytter, granulocytter, monocytter og blodplader) i knoglemarven, hvilket stimulerer deres migration til foci af metastaser. For det andet begynder fibroblasterne (bindevævsceller) i disse foci at producere intensivt fibronectin, en af ​​komponenterne i den ekstracellulære matrix. Myeloide stamceller har celleadhæsionsreceptorer til dette protein, så de falder bogstaveligt talt for lokkemaden og udfylder præmetastatiske nicher, hvor de begynder at udskille inflammatoriske cytokiner, vækstfaktorer og proangiogene faktorer, der stimulerer vaskulær dannelse. Alt dette bidrager til ændring af organstroma og dets kolonisering ved metastaser..

Selvom den ovenfor beskrevne ordning er typisk for de fleste organer, har den funktioner afhængigt af det sted (organ), hvor metastaser dannes. For eksempel i leveren og lungerne deltager andre blodlegemer, neutrofile granulocytter aktivt i processen med at skabe en premetastatisk niche. Det er kendt, at leukocytter af denne art hjælper kræftceller med at integrere i en ny niche ved at udskille proteaser og cytokiner og direkte kontakte kræftceller, når de forlader kapillærerne..

Knoglemetastaser er en af ​​de mest snigende, og deres præmetastatiske niche har markante træk. For eksempel i brystkræft er kun de kræftceller, der ikke har receptorer for hormonet østrogen, metastaseret til knoglen. Disse celler i den primære tumor udskiller aktivt enzymet lysyloxidase. I knogler stimulerer dette enzym dannelsen af ​​osteoklaster - kæmpe makrofagceller, der ”spiser” knoglevæv (Cox et al., 2015). Senere er disse hulrum, der forbliver i knoglen som et resultat af osteoklasters destruktive arbejde, optaget af metastaser..

Lysyloxidasens hovedfunktion er at danne tværbindinger mellem kollagenfibre i bindevæv. Med udviklingen af ​​hypoxi øger brystkræftceller syntesen af ​​dette enzym, hvilket bidrager til ombygning af den ekstracellulære matrix under fremstillingen af ​​en anden præmetastatisk niche - i lungerne.

I nogle kræftformer (for eksempel melanom) skal der, for at metastase til lymfeknuder og organer lykkes, dannes nye lymfekar i deres præmetastatiske niche. For nylig blev det fundet, at en sådan lymfangiogenese begynder i de tidlige stadier af primær tumorvækst, og formidleren for dens udløsende er proteinvækstfaktor midkin, udskilt af melanomceller (Olmeda et al., 2017).

De beskrevne forskelle i de specifikke mekanismer til nichedannelse kan tjene som en af ​​forklaringerne på organotrop metastase. Men på hvilket grundlag vælger kræftceller, som i princippet kan metastasere til forskellige organer, en af ​​dem? Den nøglemekanisme, der i øjeblikket er kendt, er at "uddanne" fremtidige foci ved hjælp af specifikke exosomer - mikroskopiske ekstracellulære vesikler udskilt af celler. Receptorer er placeret på liposmembranen i exosomer, og RNA og proteiner er placeret i det indre hulrum.

Forskere gennemførte et interessant eksperiment: Efter at have isoleret eksosomer fra kræftceller af forskellig oprindelse (brystkræft, bugspytkirtel osv.) Introducerede de dem i blodbanen fra laboratoriemus, som blev podet med tumorer af en anden type (Hoshino et al., 2015). Det viste sig, at det ved hjælp af exosomer er muligt at omprogrammere fordelingen af ​​metastaser i organer.

Hvordan sker dette? Eksosomer fra forskellige typer kræft bærer receptorer på deres overflade for et specifikt protein i den ekstracellulære matrix og spiller rollen som "intercellulær post": de er målrettet mod det organ, hvor stroma indeholder meget af et sådant specifikt protein. Fusionerer med membranerne i stromaceller, exosomer frigøres fra indholdet. Det præmetastatiske præparationsprogram blev lanceret i cellerne: i lungefibroblasterne - gennem aktivering af nogle gener i S 100-gruppen, i Kupffer-cellerne i leveren - andre gener i samme gruppe. Som et resultat stimuleres cellulære signaltransduktionskaskader og inflammatoriske reaktioner, som den premetastatiske niche "trænes" på (Hoshino et al., 2015).

Sammenfatte. Alle de beskrevne metastasemekanismer komplicerer selvfølgelig billedet af kræftforløbet og deres taktik. Heterogeniteten af ​​den primære tumor og metastaser for en række meget forskellige tegn kræver særlig opmærksomhed, hvilket indebærer behovet for at anvende kombineret og målrettet (målrettet) behandling på forskellige stadier af sygdomsforløbet. Dette bekræftes af resultaterne af en af ​​de seneste undersøgelser baseret på behandling af en kræftpatient med tilbagefald mellem langvarig immunterapi (Jiménez-Sánchez et al., 2017). Sammenligning af populationerne af T-lymfocytter fra mikromiljøet af forskellige metastaser viste, at de er heterogene. Derfor reagerer primære, sekundære og efterfølgende tumorer forskelligt på behandlingen..

I dag ved vi også, at kræftcellens subkloner under cytostatikas virkning øger udskillelsen af ​​vækstfaktorer og udløser cellulær signaleringskaskader, der forhindrer celledød. Derudover bistås deres overlevelse af understøttelse af stromaceller, som under indflydelse af kemoterapi ændrer deres adfærd til "defensiv". Som et resultat overlever kræftcelleunderkloner efter kemoterapi ofte med mutationer, der er nyttige i et nyt miljø, dvs. med resistens over for de anvendte lægemidler..

Opdagelsen af ​​præmetastatiske nicher og en forståelse af deres struktur tillod os at tage et nyt kig på problemerne med kræftbehandling. Når alt kommer til alt, hvis der blev fundet måder til at forhindre en sådan forberedelse af "jorden" til metastase, ville dette i høj grad øge sandsynligheden for remission..

Alderton G. K. Tumor evolution: epigenetisk og genetisk heterogenitet i metastase // Nat Rev Cancer. 2017. V. 17. N. 2. s. 141.

Cox T. R., Rumney R. M. H., Schoof E. M., et al. Det hypoxiske cancersekretom inducerer premetastatiske knoglesår gennem lysyloxidase // Natur. 2015. V. 522. N. 7554. S. 106-110.

Jiménez-Sánchez A., Memon D., Pourpe S., et al. Heterogene tumorimmune mikromiljøer blandt differentielt voksende metastaser i en ovariecancerpatient // Celle. 2017. V. 170. N. 5. s. 927-938.e20.

Hoshino A., Costa-Silva B., Shen T.-L., et al. Tumoreksosomintegriner bestemmer organotrop metastase // Natur. 2015. V. 527 N. 7578. s. 329-335.

Mlecnik B., Bindea G., Kirilovsky A., et al. Tumormikromiljøet og Immunoscore er kritiske determinanter for formidling til fjernmetastase // Sci Transl Med. 2016. V. 8. N. 327. S. 327ra26-327ra26.

Olmeda D., Cerezo-Wallis D., Riveiro-Falkenbach E., et al. Helkropsbilleddannelse af lymfovaskulære nicher identificerer midkines præmetastatiske roller // Natur. 2017. V. 546 N. 7660. S. 676-680.

Rosen J. M., Jordan C. T. Den stigende kompleksitet af kræftstamcelleparadigmet // Videnskab. 2009. V. 324. N. 5935. s. 1670-1673.

Yates L. R., Knappskog S., Wedge D., et al. Genomisk udvikling af brystkræftmetastase og tilbagefald // Kræftcelle. 2017. V. 32. N. 2. S. 169-184.e7

Tumor dominerede: hvorfor metastaser er så svære at stoppe?

  • 24605
  • 20.3
  • 0
  • elleve

Metastaser i hele musens hjerne, behandlet efter en speciel teknik. Rød - MDA-231-D-celler, der udtrykker mCherry; grøn - kar mærket med antistoffer mod α-SMA, alfa-glatte muskelaktiner [1].

Forfatter
  • Maria Rafaeva
  • Redaktører
    • Svetlana Yastrebova
    • Andrey Panov
    • "Bio / mol / tekst" -2017
    • Metabolisme
    • Onkologi
    • Cytologi

    Artikel til konkurrencen "bio / mol / tekst": Når en ulykke skete i kroppen, og ud af 100 billioner normale celler, blev mindst en genfødt til en kræftformet og ikke blev ødelagt, udløses en trigger og tumorvækst starter. Gradvist tilpasser det de omgivende celler til sig selv og har også en signifikant effekt på hele kroppen. Med udviklingen af ​​sygdommen forlader nogle kræftceller tumoren og danner metastaser - sekundære foci for tumorvækst. Ofte er rettidig fjernelse af den primære tumor og postoperativ behandling ikke i stand til at inducere remission. Det viser sig, at den primære tumor er i stand til at "lære" mikromiljøet i fokus for fremtidig udvikling af metastaser allerede i de tidlige stadier af dets vækst. Derudover omprogrammerer metastatiske kræftceller ekspressionen af ​​deres gener, så de bedre kan slå rod i deres nye habitat. At vide, hvordan man forhindrer disse processer, ikke kun væksten af ​​den primære tumor, kan spare op til 90% af de mennesker, der dør af større kræftformer.

    Konkurrence "bio / mol / tekst" -2017

    Dette arbejde blev offentliggjort i kategorien "Gratis emne" i konkurrencen "bio / mol / tekst" -2017.

    Den generelle sponsor for konkurrencen er Diaem-firmaet: den største leverandør af udstyr, reagenser og forbrugsvarer til biologisk forskning og produktion.

    Sponsor af Audience Award og partneren til nomineringen "Biomedicine Today and Tomorrow" var firmaet "Invitro".

    En revolution i forståelsen af ​​metastasens natur

    Indsatsen fra mange onkologer i løbet af de sidste årtier har været rettet mod at fastslå detaljerne i fremkomsten og udviklingen af ​​kræft - mekanismerne for tumorinitiering og regulering af dens aktive vækst, dannelsen af ​​et gunstigt mikromiljø fra stromaceller [2]. Denne viden førte utvivlsomt til udviklingen af ​​nye tilgange til behandling af kræft. Over tid blev det klart, at den største trussel mod kræft ligger i evnen til at sprede sig i hele kroppen. Således adskilles nogle kræftceller i en primær tumor (dvs. oprindeligt udviklet) fra den ved epitel-mesenkymovergangen eller andre mekanismer [3], og når de kommer ind i blodbanen eller lymfestrømmen, rejser de gennem små kapillærer til de vigtigste motorveje i det vaskulære system. De forlader det på grund af en forsinkelse i de smalle kapillærer i organer, vedhæftning til deres endotelvæg og udgang fra karens lumen ind i organets stroma (fig. 1). Kun en lille procentdel af kræftceller, der har forladt den primære tumor, lykkes i denne proces og overlever i det nye miljø. Disse celler danner fremtidige foci for tumorvækst i nye organer - metastaser.

    Figur 1. Metastaser og spredningsveje for kræftceller.

    Processen med spredning af kræftceller i kroppen, kaldet metastase (fra det antikke græske. "Change, transfer": meta - "gennem" + histanai - "at etablere") blev først beskrevet tilbage i 1889 af Stephen Paget [4], men mekanismen for dens udvikling forblev et mysterium for det videnskabelige samfund i lang tid (fig. 2).

    Figur 2. Grundlæggerne af metastaseteorien: Den engelske kirurg Stephen Paget (venstre) og den amerikanske patolog James Ewing (højre).

    Paget tegnede en analogi mellem denne spredning af kræftceller og frøspiring. Også de overlever og deler sig på frugtbar jord - i et passende mikromiljø. I disse dage var det umuligt at finde denne eksperimentelle bekræftelse, og i lang tid var der en helt anden teori - James Ewing (fig. 2). Han hævdede, at dynamikken i blodgennemstrømning og strukturen i det vaskulære system spiller den vigtigste rolle i fordelingen af ​​metastaser i kroppen..

    Endelig, i 1970'erne, i løbet af adskillige eksperimenter med injektion af radioaktivt mærkede kræftceller i mus, var Isaac Fiedler i stand til at bevise, at resultatet af metastase også afhænger af arten af ​​kræftcellerne. I dette tilfælde udviklede melanomceller kun metastaser i lungerne, men ikke i leveren, i de kar, som de også blev tilbageholdt i, men senere overlevede de ikke [5].

    Senere blev endnu flere fakta fastslået, der bekræftede, at kræftceller af forskellig natur hovedsagelig metastaserer til bestemte organer og undertiden endda i en given sekvens. For eksempel brystkræftceller - først i knogler, lever, lymfeknuder, lunger og derefter i hjernen; kræftceller i mave-tarmkanalen og æggestokkene - til leveren og lungerne; prostatakræft - hovedsageligt i knoglen (fig. 1). Fænomenet med den specifikke fordeling af metastaser i kroppen blev kaldt metastatisk organotropi. Metastaser forekommer oftest i lunger, lever og knogler..

    På trods af aktiv forskning er der stadig mange ubesvarede spørgsmål inden for onkologi. Er metastatiske kræftceller forskellige fra andre celler i den primære tumor? Hvad er grundlaget for organotropi? Hvordan metastaser overlever efter fjernelse af den primære tumor og kemoterapi?

    Genetisk og epigenetisk heterogenitet i metastase

    Genetisk information ligger til grund for programmeringen af ​​celleopførsel. Degeneration af normale kropsceller til kræftceller (ondartet transformation) er forårsaget af mutationer i drivergenene, der fører til ukontrolleret celledeling. Ud over sådanne mutationer, der er gavnlige for tumorceller, forekommer mutationer også i passagergener, det vil sige dem, der oprindeligt ikke har nogen effekt på tumorvækst. Med hver generation, en ny klon inde i tumoren, akkumuleres disse genetiske ændringer, og nogle kloner lykkes mere end andre, hvilket blev grundlaget for dannelsen af ​​ideen om evolution inde i tumoren. En af de foreslåede hypoteser, hvorfor nogle tumorceller erhverver evnen til at metastasere, er baseret på et princip svarende til ondartet transformation. Tilsyneladende akkumulerer de også mutationer i drivergenene, der udløser denne proces. Imidlertid fandt hun aldrig eksperimentel bekræftelse, forskere er enige om, at de fleste celler i den primære tumor er i stand til at metastasere. Men hvad sker der senere med genomerne af metastatiske celler?

    Som et resultat af en sammenligning af genomerne fra celler i primære brysttumorer og deres lokale (i de nærmeste lymfeknuder) og fjerne metastaser (i leveren, lungerne, fjerne lymfeknuder), blev det fundet, at genomerne af metastaser fortsætter med at udvikle sig i deres vækstfoci uanset den primære tumor [6]... Interessant nok er mønsteret af mutationer ens mellem metastaser i det samme organ, men forskelligt mellem metastaser i forskellige organer. Det betyder, at kræftceller på det dybeste niveau tilpasser sig det nye mikromiljø afhængigt af den niche, de besætter. Undersøgelsen af ​​genetiske ændringer under metastase af kræft i bugspytkirtlen afslørede tilstedeværelsen af ​​forskellige subkloner (nye generationer af kloner), der danner metastaser. Forskellene mellem dem viste sig imidlertid ikke at være mere end mellem to tilfældigt taget celler fra en organisme [7].

    Interessant blev der fundet mindst et gen, FBXW7, mutationer hvor modvirker metastase [8]. Dette sker på grund af en stigning i det proinflammatoriske respons, spredning og aktivitet af T-lymfocytter, som stimulerer dannelsen af ​​adaptiv immunitet over for tumorceller. Således modvirker mutationer i FBXW7-genet tumorimmunsuppression. Dens manifestationer, såsom et fald i antallet af lymfekar og effektor T-lymfocytter i den primære tumor, er forbundet med licensering af metastase [8].

    Det næste trin i reguleringen af ​​genekspression efter direkte ændringer i DNA (mutationer, variationer i kopienummer osv.) Er optaget af epigenetiske ændringer (methylering af histoner, DNA osv.) (Fig. 3). Efter deres natur er de mere plastiske, mere foranderlige i sammenligning med genetiske ændringer og er underlagt indflydelse af cellesignalering, som tilpasser sig indflydelsen fra eksterne faktorer. Det viste sig, at den epigenetiske kode er signifikant forskellig i metastatiske celler sammenlignet med den primære tumor. I kræft i bugspytkirtlen er tabet af et stort antal inaktive kromatin (heterochromatin) mærker - histonmethylering (H3K9, H4K20) - og svækkelsen af ​​DNA-methylering forbundet med metastase. Disse ændringer i kræftceller oversætter heterochromatin-regionerne til en aktiv tilstand, der er tilgængelig for transkriptionsfaktorer, og som et resultat forbedrer ekspressionen af ​​onkogenesegener, såsom regulatorer af den mesenkymale fænotype, KRAS-signalering og stofskifte [9].

    Figur 3. Ondartet transformation og progression af kræft med hensyn til genetiske og epigenetiske ændringer. Normale vævsceller har forudsigelig opførsel - hastigheden af ​​spredning, levetid, arten af ​​interaktion med andre celler. Under ondartet transformation akkumuleres mutationer, og gradvis bliver tumoren genetisk heterogen (består af flere kloner, generationer af kræftceller). Kemoterapi ødelægger nogle kloner, mens andre med mutationer, der er gavnlige under nye forhold, overlever og skaber nye kloner. Deres adfærd er allerede uforudsigelig, da genetiske og epigenetiske ændringer i disse kræftceller førte til erhvervelse af nye egenskaber..

    Metabolisk plasticitet under metastase

    Epigenetisk regulering er en af ​​de vigtigste mekanismer til programmering af cellemetabolisme. Efterhånden som tumoren vokser, dannes områder med utilstrækkelig iltforsyning (hypoxi) inde i den, da blodkar ikke når dem. Dette forårsager aktivering af genet for hypoxi-inducerbar faktor (HIF-1α) i kræftceller. Dette sker på grund af epigenetisk frigivelse, demethylering af genpromotoren, som bliver tilgængelig for transkriptionsfaktorer. Forbedret dannelse og aktivitet af HIF-1α-proteinet regulerer igen ekspressionen af ​​gener fra mange metaboliske enzymer og transportører, hvilket fører til komplekse ændringer i kræftcellernes metabolisme og understøtter deres behov.

    Cellulær metabolisme er opdelt i nedbrydningsprocesser med frigivelse af energi (katabolisme) og dannelse af forbindelser ved hjælp af energi (anabolisme). Celleens energimetabolisme forløber gennem stadierne af cellulær respiration - glykolyse, tricarboxylsyrecyklus og oxidativ fosforylering. Kræftceller tilpasser sig på deres egen måde til at opretholde produktiviteten ved energimetabolisme i iltmangel. I den primære tumor bruger de primært anaerob glykolyse snarere end oxidativ fosforylering som i normale celler. Denne øgede optagelse af glukose i lactat udskilt af kræftceller kaldes Warburg-effekten. Det giver dem mulighed for at overleve under hypoxi og aktivt sprede sig ved hjælp af mellemprodukter til biosyntese og frigivelse af energi [10].

    Den dominerende måde at generere energi i metastaser er imidlertid stadig dårligt forstået. Ved hjælp af brystkræftceller, der udviser bred eller specifik organotropi under metastase, fandt forskerne forskelle i metabolismen af ​​den primære tumor og metastaser. Kræftceller, der koloniserede knogler og lunger, aktiverede brugen af ​​oxidativ fosforylering og koloniserede leveren - glykolyse. Da kræftceller koloniserede alle ovennævnte foci, aktiverede de begge metaboliske veje på én gang (fig. 4) [11]. Det ser ud til, at denne plasticitet hjælper kræftceller med at udvikle nye nicher til kolonisering. For eksempel opretholdes den glykolytiske fænotype i leveren under væksten af ​​metastaser på grund af aktiviteten af ​​den tidligere nævnte faktor HIF-1a såvel som øget ekspression af PDK1-proteinet. Det er et enzym, der hæmmer dannelsen af ​​acetyl-CoA-forbindelsen. Og da dens strømning ved gaflen med den glykolytiske vej ind i tricarboxylsyrecyklussen aftager, dannes dannelsen af ​​slutproduktet af glykolyse, lactat, [12].

    Figur 4. Forskelle i metabolismen af ​​den primære tumor og metastaser i forskellige organer. Forklaring: OP - oxidativ fosforylering; HIF-1a - hypoxi-inducerbar faktor 1; PDK1 - pyruvat dehydrogenase kompleks 1.

    Hvorfor er det mere fordelagtigt at bruge hovedsageligt en type stofskifte til metastaser i et organ end et andet? Svaret på dette spørgsmål og forskellige faktorers rolle i reguleringen af ​​kræftcellernes metaboliske plasticitet er stadig at se..

    Begrebet præmetastatiske nicher

    Og alligevel kan metastatiske kræftceller ikke klare en så vanskelig opgave alene - udviklingen af ​​et helt ukendt habitat. Eksperimenterne fra David Leidens gruppe i 2005 viste for første gang, at en primær tumor på grund af de producerede faktorer stimulerer dannelsen af ​​såkaldte premetastatiske nicher i forskellige organer. Forskere har vist, at primære tumorcancerceller ved at stimulere den vaskulære vækstfaktorreceptor (VEGFR-1) på myeloide stamceller aktiverer deres spredning fra knoglemarven til kendte foci for metastatisk udvikling [13]. Derudover udløses i disse foci overekspression af fibroblaster af en af ​​komponenterne i den ekstracellulære matrix (ECM), fibronectin. Myeloide stamceller, der har celleadhæsionsreceptorer (integriner) til dette protein, fanges aktivt på lokkemaden og befolker præmetastatiske nicher. De udskiller inflammatoriske cytokiner, vækstfaktorer og proangiogene faktorer, der stimulerer vaskulær dannelse. Dette fremmer stromal remodeling og kolonisering ved metastaser (fig. 5) [13].

    Figur 5. Stadier for udvikling af metastaser. Priming eller træning af den fremtidige sekundære vækstfokus for den primære tumor; licensering - immunsuppression af den primære tumor, oprettelse af et gunstigt mikromiljø i premetastatiske nicher; indvielse - begyndelsen af ​​metastase og udvikling af den premetastatiske niche; progression - væksten af ​​metastaser i det sekundære fokus.

    Således forekommer dannelsen af ​​metastaser i den nuværende opfattelse i flere faser. Startende fra den tidlige vækst af den primære tumor finder priming sted - træning af fremtidige nicher til udvikling af metastaser ved hjælp af frigivelse af forskellige faktorer af kræftceller, tiltrækning af celler fra knoglemarven. Derefter danner cellerne i stroma fra den primære tumor og premetastatiske nicher (fibroblaster, myeloidceller, T-lymfocytter) et gunstigt mikromiljø, der giver licens til yderligere spredning af metastaser. Startfasen af ​​metastase består i væksten af ​​blodkar, angiogenese, gennem hvilken metastatiske celler forlader den primære tumor og går ind i de premetastatiske nicher. Progression er den sidste fase af overgangen af ​​mikrometastaser til makrometastaser - sekundær dannede tumorer. Det kan tage fra flere måneder til flere år (fig. 5).

    Heterogenitet i mekanismerne til dannelse af præmetastatiske nicher

    Selvom dette generelle mønster er karakteristisk for de fleste organer, er der nogle særegenheder afhængigt af nichedannelsens sted (orgel). For eksempel dannes den premetastatiske niche i leveren og lungerne også på grund af tiltrækningen af ​​neutrofiler. Det er kendt, at de kan hjælpe metastatiske celler med at integrere i en ny niche gennem udskillelse af proteaser, cytokiner og direkte kontakt med kræftceller, når de forlader kapillærerne. Et andet eksempel er kræftceller i bugspytkirtlen. De udskiller exosomer - lipidvesikler, der bærer makrofaginhiberende faktor (MIF). De optages af Kupffer-celler i leveren, og dette starter niche-læringskæden. Kupffer-celler syntetiserer transformerende vækstfaktor β (TGF-β), Ito-celler aktiveres af den og starter omstruktureringen af ​​ECM og tiltrækker derefter makrofager til den [15]. Deres rolle i tumormikromiljøet diskuteres mere detaljeret i artiklen "Dårlige makrofager eller et par ord om, hvordan ondartede tumorer bedrager immunsystemet" [16].

    Knoglemetastaser er en af ​​de mest snigende, og deres præmetastatiske niche er speciel på sin egen måde. For eksempel i brystkræft har kun kræftceller uden østrogenreceptorer vist sig at metastasere til knogle. Disse celler i den primære tumor udskiller aktivt enzymet lysyloxidase. I knogler inducerer det dannelsen af ​​voksne osteoklaster og stimulerer derved knogleresorption. [17]. Det er disse "containere" inde i knoglen, som metastaser optager senere. En anden og måske den vigtigste funktion af lysyloxidase - dannelsen af ​​tværbindinger mellem kollagenfibre i ECM - er også forbundet med dannelsen af ​​præmetastatiske nicher, men i lungerne. Transformationen af ​​kollagenfibre tiltrækker myeloide celler, som senere ødelægger kollagenetværk og giver plads til kræftceller, når de befolker lungevæv [18].

    I nogle kræftformer, såsom melanom, for vellykket metastase til lymfeknuder og organer, skal der dannes nye lymfekar i deres præmetastatiske niche. For nylig har forskere fastslået, at sådan lymfangiogenese begynder i de tidlige stadier af primær tumorvækst, og formidleren for dens udløsende er vækstfaktor-midkin, udskilt af melanomceller i exosomer eller i fri form [19].

    Selvfølgelig gør mekanismerne til dannelse af præmetastatiske nicher i komplekset det muligt bedre at forstå udviklingen af ​​kræft og aldrig ophøre med at forbløffe med deres kompleksitet..

    Årsager til organotropi

    De beskrevne forskelle i de specifikke mekanismer for nichedannelse kan tjene som en af ​​forklaringerne på organotrop metastase, men hvordan kræftceller, der kan metastasere til flere organer på én gang, vælger kun en af ​​dem?

    Den nøglemekanisme, der er kendt i øjeblikket, er baseret på træning af fremtidige fokus for spredning af metastaser ved hjælp af eksosomer, der er specifikke for dem. Disse vesikler, der tidligere er beskrevet i artiklen "Exosome - mekanismen for koordinering og gensidig hjælp fra kropsceller" [20], er strukturer med receptorer på deres overflade og genetisk og udskilt materiale indeni. Forskere gennemførte et interessant eksperiment - de isolerede exosomer fra kræftceller af forskellig oprindelse (brystkræft, bugspytkirtel osv.) Og efter at have introduceret dem i blodbanen hos mus med en anden type tumor viste de, at det med deres hjælp er muligt at omprogrammere fordelingen af ​​metastaser i organer. Dette skyldes det faktum, at exosomer fra forskellige typer kræft overvejende indeholder på deres overflade de vigtigste adhæsionsreceptorer, integriner, der er specifikke for et bestemt ECM-protein (til laminin - α6β4 og α6β1; til fibronectin - αvβfem etc.).

    Det er de, der adresserer levering af exosomer til et specifikt organ, som overvejende har dette specifikke ECM-protein i stroma. Fusionerer med membranerne af stromaceller i et eller andet organ, exosomer leverer indhold og lancerer deres program: i lungefibroblaster - gennem ekspression af nogle S100-gener, i Kupffer-celler i leveren - gennem ekspression af andre. Aktiviteten af ​​disse gener stimulerer cellulær signalering og inflammatoriske reaktioner, som er involveret i undervisning i den premetastatiske niche (fig. 6) [21].

    Figur 6. Regulering af organotrop metastase ved priming af den premetastatiske niche med exosomer med specifikke integrinreceptorer. Forklaring: α6β4 og α6β1 - heterodimerer af integrinreceptoren; Src / pSrc - andel af inaktive / aktive former for kinase.

    Udsigter til metastaseterapi

    For at opsummere: de her beskrevne mekanismer komplicerer naturligvis billedet af forløbet af onkologiske sygdomme og udviklingen af ​​taktikker til deres behandling. Det er vigtigt at understrege, at heterogeniteten af ​​den primære tumor og metastaser for en række funktioner, der overvejes her (genetisk, metabolisk, niche) giver en forståelse af, at kombineret og målrettet behandling skal anvendes på forskellige stadier af sygdomsforløbet. Som bekræftelse på dette - er resultaterne af en af ​​de nyeste undersøgelser foretaget på materialer fra en patient med tilbagefald mellem langvarig immunterapi. Sammenligning af populationerne af T-lymfocytter fra mikromiljøet af forskellige metastaser viste, at de er heterogene [22] og derfor primære, sekundære osv. tumorer reagerede forskelligt på behandlingen.

    Vi ved også, at kræftcelleunderkloner efter kemoterapi ofte overlever med mutationer, der er nyttige i det nye miljø. Under stress ved eksponering for cytostatika aktiverer underkloner af kræftceller udskillelsen af ​​vækstfaktorer og udløser cellesignalering, der forhindrer døden (fig. 7). Derudover understøttes deres overlevelse af understøttelse af stromaceller, samtidig med at deres adfærd ændres til "defensiv" under virkningen af ​​terapi.

    Figur 7. Respons af metastaser på terapi, dannelse af resistens og udvikling af tilbagefald. Forklaring: IGF1 - insulinlignende vækstfaktor; EGF - epidermal vækstfaktor; GFR - hepatocytvækstfaktor; PGE2 - prostaglandin 2; ECM - ekstracellulær matrix.

    Opdagelsen af ​​præmetastatiske nicher og forståelse af deres struktur tilbød et nyt kig på udviklingen af ​​tilgange i terapi. Hvis det blev muligt at forhindre dannelsen af ​​præmetastatiske nicher, ville metastase sandsynligvis blive stoppet og dermed muligheden for remission. Vi vil fortsætte med at overvåge gennembrud på dette område.

  • Artikler Om Leukæmi