Ovariecancer - en kronisk, dødelig, næsten uhelbredelig sygdom - er et stort problem i moderne onkologi. Diagnose af maligne æggestokke i de tidlige stadier af den onkologiske proces er vanskelig, i øjeblikket er der ingen specifikke diagnostiske tests, der kan opdage sygdommen i de indledende faser af udviklingen.

Det malosymptomatiske forløb af sygdommen kan forklares ved det faktum, at progressionen af ​​ovariecancer sker hovedsageligt ved spredning langs parietal og visceral peritoneum. Hos 2/3 af patienterne diagnosticeres sygdommen i III - IV stadier af sygdommen, når processen strækker sig ud over det lille bækken med inddragelse af abdominale organer, er der en massiv læsion i bukhinden, ascites, neoplastisk pleurisy, hæmatogene metastaser i leveren, lungerne og knoglerne [1]. De foreslåede diagnostiske programmer, herunder strålingsdiagnostik og bestemmelse af niveauet af tumormarkører til påvisning af ovarie maligne neoplasmer, opfylder ikke WHO's krav til screening i onkologi [2].

I epitelial æggestokkræft har omkring to dusin kemoterapi-lægemidler antitumoraktivitet. Imidlertid er behandling i henhold til eksisterende standarder baseret på to postulater: basis for terapi er platinpræparater, mens cisplatin og carboplatin i sammensætningen af ​​kemoterapi er lige så effektive [3].

Undersøgelsens mål: at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​kemoterapimedicin anvendt til behandling af primær og tilbagevendende ovariecancer. At spore de evolutionære stadier af den moderne standard for behandling af epiteliale ondartede svulster i æggestokkene.

Hvordan opstod den nuværende "guldstandard" for behandling af kræft i æggestokkene? Revolutionen i behandling af kræft i æggestokkene hører til cisplatin. Kemoterapi ifølge skemaet: cisplatin, doxorubicin og cyclophosphamid - er blevet standard siden 1980'erne, hvilket giver mulighed for at øge den forventede levealder for patienter fra 14 til 24 måneder (sammenlignet med tidligere anvendt melphalan, thiophosphamid, chlorambucil) [4]. Platin polykemoterapi til behandling af almindelige former for kræft i æggestokkene efter optimale cytoreduktive operationer gjorde det muligt at øge den 5-årige overlevelsesrate med kun 6% [5].

Fremkomsten af ​​taxaner (primært paclitaxel) har ændret synet på taktikken ved behandling af patienter med epitelial ovariecancer radikalt. 1989 til 1994 paclitaxel blev inkluderet i anden linje af PCT, da lægemidlet producerede en høj frekvens af objektive reaktioner hos platinresistente patienter [6]. En fase III randomiseret Euro-Canadisk undersøgelse sammenlignede 2 doser paclitaxel (135 og 175 mg / m 2) og to indgivelsesmåder: 3-timers og 24-timers infusion [6, 7]. Det blev fundet, at tiden til sygdomsprogression var signifikant længere ved en dosis på 175 mg / m2 i et tre-timers infusionsregime (19 uger mod 14 uger i andre grupper). Det blev bemærket, at 24-timers infusioner var forbundet med mere udtalt neutropeni (74% versus 17%). Således viste anvendelsen af ​​paclitaxel som en tre timers infusion i en dosis på 175 mg / m 2 en gang hver tredje uge at være optimal ved æggestokkræft. I betragtning af at lægemidlet hovedsagelig inaktiveres i leveren, bør dosis af paclitaxel reduceres i tilfælde af leverdysfunktion til 135 mg / m2. Ved nyresvigt er dosisreduktion ikke nødvendig på grund af lav nefrotoksicitet.

1992-1998 den næste fase af kliniske forsøg med at undersøge paclitaxel i førstelinjebehandling hos patienter med spredt ovariecancer. In vitro blev det fundet, at administrationssekvensen for kemoterapimedicin er meget vigtig: paclitaxel skal administreres inden platinderivater [8]. Pointen er, at platinpræparater øger antallet af celler i S-fasen af ​​cellecyklussen, mens paclitaxel, der virker i G2 / M-fasen, er ineffektiv [9]. Derudover øger cisplatin administreret før paclitaxel på grund af et fald i plasmaclearance signifikant toksiciteten af ​​sidstnævnte [6, 10]. Den randomiserede GOG-111-undersøgelse viste en signifikant fordel ved TR-regimet i forhold til SR-regimet: medianoverlevelsen var 38 måneder sammenlignet med 24 måneder [11]. OV-10-undersøgelsen fandt lignende resultater. Som et resultat begyndte TR-regimen at blive bredt introduceret i onkologers daglige kliniske praksis..

I 1998-1999 analyserede muligheden for at erstatte cisplatin med carboplatin på grund af nefro-, oto- og neurotoksicitet af cisplatin [6]. På samme tid har måderne og metoderne til at indføre cisplatin og taxaner i kroppen af ​​patienter med avanceret ovariecancer signifikante forskelle. De bedste resultater med hensyn til tid til sygdomsprogression blev fundet hos patienter med intraperitoneal administration af cisplatin i kombination med systemisk kemoterapi med paclitaxel hver 3. uge, op til 6 kurser [4]. Behandlingsstandarder, selv "gyldne", redder i 80% af tilfældene ikke patienter med avanceret æggestokkræft fra gentagelse af sygdommen, hvilket hurtigst muligt kræver søgning efter yderligere metoder til kemoterapi for at påvirke specifikke molekylærbiologiske mekanismer i tumorcellen. I øjeblikket er processen med angiogenese blevet identificeret som et mål for målrettet eksponering. Randomiserede forsøg, der sammenligner paclitaxel + cisplatin og paclitaxel + carboplatin-regimer, har vist lige effektivitet i umiddelbare og langsigtede resultater på baggrund af en meget højere toksicitet af kombinationen med cisplatin.

Ved sammenligning af effektiviteten af ​​paclitaxel og docetaxel (2004) var der ingen forskelle i progressionsfri overlevelse, samlet overlevelse eller objektiv responsrate [6], mens docetaxel viste en signifikant højere forekomst af grad 3-4 neutropeni. Paclitaxel er blevet forbundet med hyppigere udvikling af grad 2-4 neuropati [6].

Undersøgelser af tredobbelte og sekventielle kemoterapiregimer for kræft i æggestokkene har ikke givet de forventede resultater, ligesom forsøg på at forbedre behandlingsresultaterne ved at øge det samlede antal kurser [6].

Så blev kombinationen af ​​carboplatin i en dosis (AUC 5-7) og paclitaxel i en dosis på 175 mg / m 2 en gang hver tredje uge i i alt 6 (8) cyklusser anerkendt som "guldstandarden" i den første kemoterapilinje for epitelial ovariecancer [6].

Platformen til integration af bevacizumab i behandlinger med kræft i æggestokkene var fase III GOG 218-undersøgelsen (2010), der sammenlignede tre behandlingsmuligheder: standard kemoterapi (paclitaxel + carboplatin), standard kemoterapi + bevacizumab i 6 kurser med PCT, standard kemoterapi med bevacizumab på i 15 måneder eller indtil sygdommens progression. Median progression-fri overlevelse var henholdsvis 10,3 måneder, 11,2 måneder, 14,1 måneder, men dette påvirkede ikke den samlede overlevelse af patienter [12].

Ifølge resultaterne af ICON 7-analysen blev det vist, at når man bruger bevacizumab under kemoterapi og derefter som vedligeholdelsesbehandling i et år, er det muligt at øge den gennemsnitlige forventede levetid med 9,5 måneder hos patienter, der ikke kan resekteres, såvel som hos patienter med trin III - IV efter suboptimale cytoreduktive operationer. [13].

Sikkerheden ved tilsætning af bevacizumab til ugentlige doser af paclitaxel blev vurderet i OCTAVIA-undersøgelsen med en arm, der blev præsenteret på ASCO 2012. De mest almindelige bivirkninger af grad III - IV var neutropeni (60%), anæmi (8%), trombocytopeni (7%).

Bivirkninger af bevacizumab er forbundet med direkte forstyrrelse af den vaskulære endotelvækstfaktorreceptor-ligand-interaktion (VEGFR / VEGF). Således blev arteriel hypertension noteret hos 4,2%, trombose - i 6,3%, blødning fra slimhinder og tumorer såvel som perforering af mave-tarmkanalen - i 0,5% af tilfældene. Det er bemærkelsesværdigt, at på trods af det lave perforeringsniveau under behandlingen (ikke mere end 4% ifølge forskellige forskere), kan denne indikator på grund af udviklende komplikationer øge den samlede dødelighed hos patienter til 21,7%, hvilket reducerer den samlede effekt af den anvendte behandling. Varigheden af ​​hypertension bestemmes af tidspunktet for VEGF-undertrykkelse, og effekten af ​​bevacizumab på blodtrykket er dosisafhængig. Kombinationen af ​​en VEGF-hæmmer og kemoterapi (analyserede resultater hos 1745 patienter) fører til en dobbelt stigning i risikoen for trombose sammenlignet med kemoterapi alene uden bevacizumab. Indikationerne for seponering af målrettede lægemidler er kliniske manifestationer af trombose [14]. Derudover har prækliniske studier vist en dosisafhængig svækkelse af sårheling under behandling med bevacizumab på grund af nedsat neovaskularisering og udvikling af hypoxi. Bevacizumab anbefales derfor ikke som et neoadjuverende lægemiddel til behandling af æggestokkræft..

Før vi taler om kemoterapi anvendt til behandling af tilbagevendende ovariecancer, skal det siges, at denne sygdom, i modsætning til andre solide tumorer, har en række funktioner: indledende påvisning af fælles stadier i 2/3 af tilfældene; høj følsomhed over for cytostatika; en ekstrem tendens til tilbagefald (næsten 100%). I denne henseende er det ikke så vigtigt, hvilken linje kemoterapi ordineres til patienten. Det vil være mere vigtigt at opdele gentagelsen af ​​kræft i æggestokkene i 2 undergrupper: platin-følsomme og platin-resistente tilbagefald. Denne gradering skyldes tidspunktet for tilbagefaldet og som følge heraf det potentielle respons på platinlægemidler. Som du ved kaldes platinresistent et tilbagefald registreret inden for de første seks måneder efter afslutningen af ​​den første kemoterapilinje. Det mest utaknemmelige og vanskelige at behandle er de såkaldte platin-ildfaste tilbagefald, når sygdommen vender tilbage på baggrund af førstelinjeterapi. Platin-følsomme tilbagefald betragtes som gunstige i prognostiske termer, hvor intervallet mellem afslutningen af ​​den forrige linje med kemoterapi og sygdommens tilbagevenden er 6 måneder eller mere..

Imidlertid er behandlingen af ​​ethvert tilbagefald palliativ og sigter mod at eliminere symptomerne på sygdommen og forbedre patienternes livskvalitet. Følgende regimer har vist sig at være positive til behandling af platinfølsomme tilbagefald: gemcitabin + carboplatin (karakteriseret ved høj hæmatologisk toksicitet, og det er derfor ikke altid muligt at administrere gemcitabin på dag 15), carboplatin + pegyleret liposomalt doxorubicin (hudtoksicitet kommer i forgrunden - hånd-plantarsyndrom), cisplatin + oral etoposid (leukopeni, trombocytopeni). Alle undersøgelser viste en signifikant stigning i tiden til sygdomsprogression på baggrund af fraværet af signifikante forskelle i den samlede forventede levetid [4, 15]. Valget af et andet liniebehandlingsregime afhænger af tolerance, let administration og toksicitet af cytostatika, og uanset hvor banalt det lyder, tilgængeligheden af ​​lægemidlet på hospitalet. Hvis intervallet mellem afslutning af den første kemoterapilinie og forekomsten af ​​tilbagefald er mere end 1 år, kan du vende tilbage til carboplatin-paclitaxel-regimen (AGO-OVAR-undersøgelse).

Med platinresistente intervaller er den forventede levealder (under hensyntagen til udnævnelsen af ​​en anden kemoterapilinje) i gennemsnit mindre end et år. Paclitaxel anvendes alene og i kombination med epirubicin, topotecan, trabectidin, pegyleret liposomalt doxorubicin [4]. Det er vigtigt at bemærke, at kombinationsbehandling i disse tilfælde ikke fører til en forbedring af de langsigtede resultater, mens sværhedsgraden af ​​toksiske reaktioner stiger markant. De fleste af de anførte cytostatika har omtrent den samme effektivitet. Som et resultat er standardbehandlingen for platinresistent kræft monokemoterapi med et ikke-platinmiddel. AURELIA-studiet viste, at tilføjelsen af ​​bevacizumab til monoterapi med paclitaxel (ugentlig), topotecan eller pegyleret liposomalt doxorubicin øgede mediantiden til progression signifikant fra 3,4 måneder til 6,7 måneder [16]. Ved at analysere de opnåede data kom forskerne til den konklusion, at bevacizumab er et effektivt lægemiddel både i tilbagefald af sygdommen og i første behandlingslinje [17, 18]. Ved behandling af tilbagefald af sygdommen øger bevacizumab signifikant både progressionsfri overlevelse og den samlede overlevelse af patienter [19]. Ved førstelinjebehandling øger bevacizumab progressionsfri overlevelse uden signifikant effekt på den samlede overlevelse.

I henhold til kliniske retningslinjer fra 2018 anbefales anvendelse af bevacizumab til behandling af primær æggestokkræft såvel som til tilbagefald i en dosis på 7,5 eller 15 mg / kg med intervaller på tre uger i 18-22 kurser (eller indtil progression, men kun i hvis det ikke kommer tidligere), startende med det første eller andet behandlingsforløb [20].

Ved tilbagefald efter kemoterapi af anden eller tredje linje skal bevacizumab anvendes, indtil sygdommen skrider frem eller uacceptabel toksicitet opstår.

Blandt de lovende målretningsmidler skal olaparib (en PARP-hæmmer), der allerede er inkluderet i anbefalingerne, bemærkes. Dette lægemiddel er mest effektivt hos patienter med arvelige BRCA1 / 2-genmutationer. I henhold til fase III-undersøgelserne SOLO2 / ENGOT-Ov21 øgede vedligeholdelsesbehandling med olaparib signifikant (mere end 3 gange) den progressionsfri tid [21]. Det er vigtigt at bemærke bekvemmeligheden ved at bruge stoffet - den orale form og ambulant brug gør det muligt for patienten at leve et normalt liv uden de begrænsninger, der pålægges ved regelmæssige indlæggelser. De mest almindelige bivirkninger er anæmi, asteni eller træthed, grad 3 og 4 neutropeni. Tarmobstruktion blev registreret hos 2% af patienterne. Olaparib er godkendt til klinisk brug og anbefales til serøs adenocarcinom af høj kvalitet, kimlinjemæssig eller somatisk BRCA-mutation og platin-følsomme tilbagefald [22].

Konklusion. Sammenfattende kan vi konkludere, at søgning og udvikling af effektive behandlingsregimer for både primær og tilbagevendende ovariecancer er fortsat relevant og kræver yderligere undersøgelse. Succes med at opnå længere tid uden sygdomsprogression ved brug af målrettede lægemidler opvejes af fraværet af en stigning i den samlede forventede levetid for patienter og hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger. Ifølge kliniske retningslinjer er yderligere kemoterapi i tvivl på grund af den forudsagte lave effektivitet i tilfælde af ineffektivitet af to kemoterapiregimer. I dette tilfælde anbefales enten symptomatisk behandling eller inkludering i kliniske forsøg..

Når man husker ordene fra en af ​​grundlæggerne af den indenlandske terapeutiske skole Matvey Yakovlevich Mudrov: "Du bør ikke behandle sygdomme ved bare hendes navn, men du skal behandle patienten selv, hans sammensætning, hans krop, hans styrke", er det nødvendigt at huske, at standarder ikke altid fungerer, og i en personlig tilgang til behandling er der i hvert tilfælde medicinens fremtid.

Behandling (kemoterapi) for kræft i æggestokkene

Ovariecancer er en af ​​de mest almindelige ondartede gynækologiske tumorer og er den fjerde største årsag til kræftdød hos kvinder. Halvdelen af ​​alle sager er over 65 år. Ca. 5-10% af kræft i æggestokkene er familiære med de 3 mest almindelige typer: æggestokkræft, æggestokkene og brystkræft, æggestokkene og tyktarmskræft. Først og fremmest spores arvelighed hos slægtninge i 1. grad (mor, datter, søster). Der er en lavere risiko for kvinder i 2. grad af forhold (bedstemor, tante). Genetiske undersøgelser afslører koblingsmutationer på BRCA-1-locus i kromosom 17g21.

BRCA -2, også ansvarlig for forekomsten af ​​familiær ovarie- og brystkræft, er placeret på kromosom 13g12.

For kvinder med en øget risiko for sygdommen, over 35 år med børn, kan spørgsmålet om profylaktisk ooforektomi overvejes, men dets betydning er endnu ikke endeligt fastslået. Tilfælde af sygdom efter profylaktisk operation er blevet beskrevet, begyndende med peritoneal tumorvækst svarende til kræft i æggestokkene.

Et træk ved æggestokkræft spredes i mavehulen ved celleimplantation og lokal invasion i blæren og tarmene. Forekomsten af ​​lymfeknudeinddragelse er 24% i trin I, 50% i trin II, 74% i trin III og 73% i trin IV. Bækkenlymfeknuder er involveret så ofte som para-aorta. Tumoren kan gennem transfrenisk spredning blokere den diafragmatiske lymfedræning, som er årsagen til ascites og pleurisy.

For patienter med fase I er graden af ​​morfologisk differentiering af tumoren vigtigst. DNA-flowcytometrisk analyse i trin I og IIA kan identificere en højrisikogruppe.

Fordi æggestokkræft er asymptomatisk i sine tidlige stadier, diagnosticeres den hovedsageligt i de senere stadier, hvilket resulterer i tidlig dødelighed i ca. 65% af tilfældene. Med suboptimalt resekterbare trin III og IV er den 5-årige overlevelsesrate mindre end 10% selv med cisplatinholdige kemoterapiregimer.

Efter optimal operation i trin III er medianoverlevelse 52-63 måneder.

Ovariecancer Klassificering (FIGO)

I Tumoren er begrænset til æggestokkene
IA Tumoren er begrænset til en æggestok, ingen ascites. Ingen tumor manifestationer på den ydre overflade af æggestokken, kapslen er intakt.
IB Tumor begrænset til to æggestokke, ingen ascites. Ingen tumor på den ydre overflade, kapsler er intakte.
IC-tumor er den samme som i trin IA og IB, men med tilstedeværelsen af ​​en tumor på overfladen af ​​den ene eller begge æggestokke eller en krænkelse af kapslen, eller der er ascites, og / eller tumorceller findes i peritoneal skylning.

II Tumoren involverer en eller begge æggestokke og spredes ind i bækkenhulen.
IIA Tumoren er kendetegnet ved spredning til livmoderen og / eller æggelederne.
IIB Spredes til andre bækkenvæv.
IIC Tumor er den samme som i trin IIA og IIB, men der er en tumor på overfladen af ​​den ene eller begge æggestokke, eller der er et brud på kapslen eller ascites, og / eller tumorceller findes i peritoneal skylning.

IV Tumor i en eller begge æggestokke med fjerne metastaser. Pleurisy med cytologisk detekterbare tumorceller, parenkymmetastaser i leveren.

Tumormarkører såsom kræftembryonalt antigen og tumorspecifikt antigen CA-125 anvendes til at diagnosticere og overvåge effektiviteten af ​​behandlingen i epiteliale tumorer. Der er en høj korrelation af CA-125 niveau en måned efter 3 kemoterapiforløb i trin III og IV og overlevelse. I tilfælde af normalisering af denne markør under behandlingen bestemmer en gentagen stigning i markøren aktivering af processen, skønt det ikke betyder behovet for øjeblikkelig behandling.

Et øget niveau af CA-125 indikerer en høj sandsynlighed for kræft i æggestokkene, mens et negativt respons ikke udelukker tilstedeværelsen af ​​resterende tumor. Niveauet af CA-125 kan øges både i andre ondartede tumorer og i forskellige sygdomme i kønsorganerne, for eksempel i endometriose.

Behandlingsmetoder afhænger af processen. Nøglepunktet i behandlingen er kirurgi. I modsætning til andre tumorer i de kvindelige kønsorganer etableres processen i æggestokkræft efter operationen. På trods af at kun et lille antal patienter kan helbredes med en operation, bestemmes terapiens succes af omfanget af den indledende intervention. Muligheden for at opnå i den efterfølgende komplette remission, bekræftet morfologisk, afhænger af størrelsen på de resterende tumorer. En radikal operation for kræft i æggestokkene anses for at være bilateral ovariosalpingektomi med eksterpation af livmoderen og fjernelse af større omentum. Hos unge kvinder, der insisterer på at bevare reproduktionsfunktionen, er ensidig ooforektomi mulig på trin I og grad 1 (G1). For at afklare scenen og den morfologiske variant tages en biopsi fra de laterale kanaler, bækkenbukhinden og mellemgulvet, ligamentet ophænger æggestokken, paraorta, almindelig iliac, ydre og indre iliac lymfeknuder, serosa i endetarmen og urinblæren.

Behandlingstaktik

Patienter med stadium IA-IB-tumorer med en høj eller moderat grad af differentiering (dvs. I-II grad G1 og G2) behøver ikke yderligere behandling efter operationen.

I trin 3 (G3) trin IC er der en høj sandsynlighed for gentagelse (op til 20%), hvilket kræver yderligere behandling.

Systemisk kemoterapi er mulig; intraperitoneal injektion af radioaktivt fosfor 32P eller bestråling af bughulen i det lille bækken. Administration af 32P viste sig imidlertid at være mere toksisk med den samme effektivitet sammenlignet med 6 kurser cisplatin.

Extirpation eller supravaginal amputation af livmoderen med vedhæng med resektion af større omentum og fjernelse af alle eller de fleste tumorer. I mangel af synlige tumorer tages flere biopsier og abdominal vaske. Yderligere behandling inkluderer:

    Med minimale resterende tumorer (

Paclitaxel og carboplatin til kræft i æggestokkene

Det kliniske forløb og behandlingsmetoder til primær kræft i bughinden og kræft i æggelederne svarer til dem for æggestokkræft.

Det kliniske forløb og metoderne til behandling af primær kræft i bukhinden og kræft i æggelederne ligner dem i æggestokkræft (OC). I denne henseende betragtes alle tre nosologiske former samlet i et afsnit..

Algoritmen for terapeutiske og diagnostiske tiltag er vist i fig. 1.

1. DEFINITION AF STAGE

Tabel 1. TNM og FIGO Staging System for Ovarian Cancer (8. udgave, 2016)

Tumoren er begrænset til æggestokkene

Tumoren er begrænset til en æggestok, kapslen er ikke beskadiget, der er ingen tumor
vækster på overfladen af ​​æggestokken, er der ingen ondartede celler i ascitisk-
væske- eller mavevask

Tumoren er begrænset til to æggestokke, deres kapsler er ikke beskadiget, der er ingen opu-
cholvækst på overfladen af ​​æggestokkene, ingen ondartede celler
i ascitisk væske eller mavevask

Tumoren er begrænset til en eller to æggestokke og ledsages af en hvilken som helst af
følgende faktorer

Skader på kapslen under operationen

Føroperativ kapselbeskadigelse eller hævelse på æggestokkens / overfladen-
nøjagtigt rør

Ondartede celler i ascitisk væske eller peritoneal vask

Tumoren påvirker en eller to æggestokke med spredning til bækkenet

Vækst og / eller metastase i livmoderen og / eller i den ene eller begge livmodere
rør

Spredes til andre væv i bækkenet

Tumoren påvirker en eller begge æggestokke med histologisk bekræftet
intraperitoneale metastaser uden for bækkenet og / eller metastaser i-
gionære lymfeknuder (indre, eksterne og almindelige iliac,
obturator, sakrale eller lumbale lymfeknuder)

Retroperitoneal lymfeknudemetastaser

Lymfeknudemetastaser op til 10 mm

Metastaser i lymfeknuder større end 10 mm

Mikroskopisk, histologisk bekræftet intraperitoneal meta-
stasis uden for bækkenet ± metastaser i de retroperitoneale lymfeknuder

Makroskopiske intraperitoneale metastaser uden for bækkenet op til 2 cm
inklusive i den største dimension ± metastaser i retroperitoneal lymfeknude-
tic noder

Intraperitoneale metastaser uden for bækkenet mere end 2 cm i den største
måling ± metastaser i de retroperitoneale lymfeknuder (inklusive spredning-
fjernelse af tumoren på kapslen i leveren og milten uden at påvirke parenkymet
organer)

Fjernmetastaser (ekskl. Intraperitoneale metastaser)

Pleural effusion med ondartede celler

Metastaser i parenkymale organer og andre organer uden for bukhulen
(inklusive lyske lymfeknuder og lymfeknuder udenfor-
mi af bughulen)

Diagnosen af ​​OC fastlægges på baggrund af en histologisk undersøgelse af materialet opnået under operationen eller under en biopsi på det præoperative stadium. Hvis det er umuligt at udføre kirurgi eller biopsi i første fase, begynder behandlingen med præoperativ kemoterapi, i hvilket tilfælde diagnosen kan stilles på baggrund af cytologiske data, CA125-niveau og klinisk billede. Følgende histologiske typer omtales som ondartede æggestokkene i æggestokkene (WHO-klassificering, 4. udgave, 2014):

- lav malignitet (lav grad);

- høj malignitet (høj grad);

• Brenners ondartede tumor;

• blandet epitelkarcinom.

• undersøgelse, indsamling af sygdomsanamnese, familiehistorie;

• klinisk blodprøve

• biokemisk blodprøve med indikatorer for lever- og nyrefunktion;

• bestemmelse af CA125 i blod;

• for kvinder under 40 år: bestemmelse af AFP og r-hCG i blodet for at udelukke kimcelletumorer såvel som inhibin - for at udelukke stromale tumorer;

• ultralyd af mave- og bækkenorganerne, cervico-supraclavicular regioner og retroperitonealt rum;

• røntgen af ​​brystet;

• CT-scanning af bryst, mave og lille bækken med intravenøs kontrast;

• MR i bughulen og lille bækken med intravenøs kontrast;

• for kvinder over 40: mammografi for at udelukke brystkræft med æggestokkemetastaser;

• bestemmelse af HE-4 i blod i fravær af morfologisk verifikation af diagnosen;

• bestemmelse af CEA og CA-19.9 i blod i tilfælde af mistanke om slimhindecarcinom.

Genetisk rådgivning og identifikation af BRCA 1/2-mutationen er ønskelig for alle patienter med serøs og endometrioid carcinomer af høj kvalitet. Endelig iscenesættelse ifølge TNM og FIGO udføres efter laparotomi (tabel 1).

3. BEHANDLING AF PRIMÆR OVARIAN KRÆFT, ABDOMINAL KRÆFT

3.1. Kirurgisk behandling og kirurgisk iscenesættelse

Det tilrådes at starte behandling af alle faser af æggestokkræft med en komplet eller optimal cytoreduktiv operation. Komplet cytoreduktion inkluderer ekstirpation af livmoderen med vedhæng, fjernelse af større omentum på niveauet med større krumning i maven og alle synlige manifestationer af tumorprocessen og betyder fravær af en makroskopisk påviselig resterende tumor.

Optimal cytoreduktion inkluderer ekstirpation af livmoderen med vedhæng, fjernelse af større omentum og synlige manifestationer af tumorprocessen og giver mulighed for tilstedeværelse af resterende tumorknudepunkter, som hver har 10 mm i diameter.

Udførelse af lymfadenektomi tilrådes med fuldstændig eller optimal cytoreduktion i tilfælde af mistanke om metastatisk læsion i lymfeknuderne i henhold til dataene om præoperativ undersøgelse eller intraoperativ revision.

Intern, ekstern, fælles iliac, obturator, preaortic, paraaortic, aortocaval, precaval og paracaval lymfeknuder til niveauet af nyreskibe kan fjernes.

Operationsprotokollen skal indeholde oplysninger om den resterende tumor (størrelse, antal læsioner, lokalisering).

Med et visuelt billede af trin I-II er det nødvendigt at udføre kirurgiske iscenesættelsesprocedurer:

• udføre en median eller nedre midterlinie laparotomi med en omgåelse af navlen til venstre for en fuldstændig revision af bughulen og det lille bækken og tilstrækkelig adgang til større omentum;

• i mangel af morfologisk verifikation af diagnosen under operationen, bør der gennemføres en presserende morfologisk undersøgelse;

• hvis der påvises ascites, opsuges væsken til cytologisk undersøgelse; i fravær af ascites udføres en cytologisk undersøgelse af vaske fra bughinden, inklusive fra membranens kupler, laterale kanaler og lille bækken;

• gennemføre en grundig revision af alle dele af bukhulen, inklusive det subfreniske rum, større og mindre omentum, tyndtarm og tyktarm og mesenteri, parietal og visceral peritoneum såvel som retroperitoneal rum, alle mistænkelige områder biopsieres; hele overfladen af ​​bughinden skal undersøges;
vedhæftninger, der forhindrer revision, skal bemærkes;

• i mangel af spredning i henhold til revisionsdataene udføres en biopsi af peritoneum i endetarmshulen, urinblæren, væggene i det lille bækken, laterale kanaler såvel som højre og venstre kupler i mellemgulvet;

• udføre total bækken- og lumbal lymfadenektomi til niveauet af nyrekarrene;

• fjern den større omentum i niveauet med den større krumning i maven; på trin I er resektion af den uændrede større omentum tilladt på niveauet af den tværgående tyktarm;

• fjernelse af tillægget tilrådes i tilfælde af slimhindekræft, og hvis der er mistanke om det

Organbevarende kirurgi (ensidig adnexektomi med resektion af den anden æggestok, omentektomi, bækken- og lumbal lymfadenektomi og iscenesættelsesprocedurer) er som en undtagelse mulig hos unge patienter, der ønsker at bevare fertilitet med lavgradig serøs carcinom, endometrioid eller IA slimhindecarcinom og IC1 stadier i nærvær af muligheden for omhyggelig dispensær observation og det påviste fravær af sygdommens arvelige natur. I histologiske tilfælde af endometrioid bør endometriebiopsi udføres i disse tilfælde for at udelukke synkron endometriecancer.

Minimalt invasive kirurgiske indgreb, især laparoskopiske, kan kun bruges til at verificere diagnosen, bestemme scenen eller til at forudsige volumenet af cytoreduktiv kirurgi..

3.2. Narkotikabehandling

Beslutningen om, hvorvidt der skal foretages kemoterapi efter operationen, er baseret på information om stadiet i processen, den morfologiske variant af tumoren og graden af ​​malignitet (tabel 2)..

Tabel 2. Algoritme til ordination af kemoterapi afhængigt af tumorens stadium og morfologiske egenskaber

Stage og morfologiske træk ved tumoren

IA- og IB-trin i kombination med ikke-klar celle
histologisk type og lav kvalitet-
ness

Adjuverende kemoterapi er ikke indiceret

Trin IA og IB i kombination med klar cellehistologi-
gic type eller høj kvalitet maligne-
ness

4-6 kurser af adjuvans platin
HT

IA og IB stadier i fravær af fuldstændige kirurgiske procedurer-
geologisk iscenesættelse

4-6 kurser af adjuvans platin
CT eller genoperation
med fuld kirurgisk iscenesættelse

Trin IC-IV uanset histologisk type
tumorer

6 kurser med terapeutisk platinholdig kemoterapi

Hvis det er umuligt at udføre i det første trin af kirurgisk indgreb i det optimale volumen (utilfredsstillende generel tilstand på grund af en signifikant spredning af tumorprocessen, alvorlig samtidig patologi), bør behandling med CT startes efterfulgt af en mellemliggende cytoreduktiv operation så hurtigt som muligt.
(efter 2-3 kemoterapikurser). Efter operationen udføres 3-4 yderligere kemoterapikurser i samme skema, uanset sværhedsgraden af ​​den terapeutiske patomorfose.

Brug af intraperitoneal hyperthermisk kemoperfusion (HIPEC) anbefales ikke i rutinemæssig klinisk praksis.

Bord 3 viser de anbefalede regimer for adjuvans og terapeutisk (første linje) kemoterapi.

Tabel 3. Anbefalede behandlinger med kemoterapi til primær æggestokkræft

1) IA- og IB-stadier ved
faktorer du-
lav risiko for tilbagefald
sygdom (høj ste-
ondartet stub-
sti, klar celle
histologisk type,
mangel på komplet
kirurgisk stadium-
rationere)

3) Umulighed
udfører citore-
ductive operation
i første fase

Paclitaxel 175 mg / m2 IV 3 timer på dag 1 + carboplatin AUC 6 IV 1 time

1. dag hver 3. uge, 6 kurser 1

Paclitaxel 175 mg / m2 IV 3 timer på 1. dag + cisplatin 75 mg / m2 IV 2 timer
på 1. dag hver 3. uge, 6 kurser1

Paclitaxel 80 mg / m 2 IV 1 time på dag 1, 8, 15 + carboplatin AUC 6 IV 1 time
1. dag hver 3. uge, 6 kurser 1

Docetaxel 75 mg / m2 IV 1 time på dag 1 + cisplatin 75 mg / m2 IV 2 timer på dag 1
dag hver 3. uge, 6 kurser 1

Paclitaxel 60 mg / m2 IV 1 time ugentligt + carboplatin AUC 2 IV 1 time
ugentligt, 18 introduktioner

Paclitaxel 135 mg / m2 IV i 3 timer på den første dag + cisplatin 75 mg / m2 IV-
skinne på 2. dag + paclitaxel 60 mg / m 2 intraperitonealt på 8. dag hver
3 uger, 6 kurser (det er tilladt at erstatte cisplatin med carboplatin AUC6 intraperitonealt-
shinno på dag 2) 2

Carboplatin AUC6-7 IV 1 time på 1. dag hver 3. uge, 6 kurser

'På III-IV stadier af cCT kan bevacizumab tilføjes:

• i nærværelse af resterende tumorknudepunkter> 10 mm;

• hvis det er umuligt at udføre cytoreduktiv kirurgi (i øjeblikket og i fremtiden)

Bevacizumab bør ikke anvendes under præoperativ kemoterapi. Administration af bevacizumab (7,5 eller 15 mg / kg IV en gang hver 3. uge) kan startes fra det første eller andet kemoterapiforløb og fortsættes efter afslutningen indtil den samlede mængde af 18-22 indgivelser (eller indtil progression, hvis det forekommer tidligere);

2 Intraperitoneal kemoterapi anvendes kun i trin III efter udførelse af primær cytoreduktiv kirurgi i det optimale volumen (dvs. med den maksimale størrelse af resterende tumorknuder 3 Kombinationen af ​​SR (et platinaderivat og cyclophosphamid) anbefales ikke på grund af lav klinisk effekt.

Med progression på baggrund af førstelinjekemoterapi (platin-ildfast kræft) er det muligt at forsøge monokemoterapi med et af de ikke-platinlægemidler (tabel 4). I alle andre tilfælde, inklusive med ufuldstændig virkning og tilstedeværelsen af ​​en resterende tumor, tilrådes det at afslutte behandlingen efter 6 (maksimalt - 8) kemoterapiforløb og fortsætte med dynamisk observation, indtil tegn på sygdomsprogression vises..

I tilfælde af serøs kræft af lav grad efter afslutningen af ​​kemoterapi er endokrin behandling med aromatasehæmmere (i standarddoser) eller tamoxifen 20-40 mg / dag mulig. i 3 år eller indtil progression. Behovet for at bestemme ekspressionen af ​​ER og RP i en tumor for at vurdere den forventede følsomhed over for endokrin terapi er ikke bevist og er ikke obligatorisk. For andre histologiske tumortyper er understøttende behandling med undtagelse af bevacizumab ineffektiv. Funktion "second-look" anbefales ikke.

3.3. Opfølgning efter primær behandling

Principperne for monitorering af patienter med OC efter primær behandling er ikke fuldt defineret. Resultaterne af en stor international undersøgelse MRC OV-05 demonstrerede fraværet af behovet for en grundig instrumentel undersøgelse for at opdage et tilbagefald så tidligt som muligt. Det anbefales at starte kemoterapi i anden linje, når kliniske symptomer opstår. Tidlig indledning af kemoterapi af anden linje, for eksempel med markørtilbagefald, øger ikke forventet levetid, men forværrer kvaliteten på grund af bivirkninger af behandlingen.

Samtidig kan gentagne cytoreduktive interventioner med det optimale volumen forbedre de langsigtede resultater af behandlingen hos patienter, der tidligere har gennemgået en optimal cytoreduktiv operation, og varigheden af ​​det gratis interval efter kemoterapiens afslutning var> 6 måneder. Af denne grund foreslår medlemmerne af arbejdsgruppen følgende algoritme til monitorering af patienter:

• bestemmelse af CA125 i blodet, undersøgelse af gynækolog og ultralyd i bughulen og lille bækken en gang hver 3. måned. i løbet af de første 2 år, en gang hver 4. måned. - i løbet af 3. år, derefter - hver 6. måned;

• dybdegående undersøgelse (CT af bughulen og lille bækken, røntgen / CT af brystet) er indiceret til vækst af CA125, forekomsten af ​​klager eller påvisning af patologi under en gynækologisk undersøgelse eller ultralyd.

4. BEHANDLING AF UDGIFTET OVARIAN KRÆFT, PERDOMINAL KREFT OG UTERIN RØRKRAFT

4.1. Progressionskriterier og indikationer for indledning af lægemiddelterapi

OC-progression er tilstedeværelsen af ​​et af følgende kriterier:

• kliniske (undersøgelse, palpation) eller radiologiske (instrumentelle undersøgelsesdata) tegn på progression;

• en stigning i niveauet for CA125, bekræftet af to på hinanden følgende analyser udført med et interval på mindst 1 uge, underlagt følgende betingelser:

- en stigning i niveauet af CA125 2 gange højere end VGN med normale tidligere værdier;

- en stigning i niveauet af CA125 2 gange højere end den laveste værdi registreret under behandling og observation (i fravær af normalisering af markøren).

Tegn på progression er IKKE en absolut indikation for at starte en ny linje med kemoterapi, men tjener til at vurdere effektiviteten af ​​tidligere behandling, inklusive varigheden af ​​det frie interval. Indikationen for kemoterapi af den anden og de efterfølgende linjer er væksten af ​​tumorfoci og tilstedeværelsen af ​​klager forbundet med tumorvækst..

4.2. Valg af kemoterapiregime

Valget af kemoterapiregimen er baseret på en vurdering af den estimerede følsomhed over for platinaderivater, bestemt indirekte, af varigheden af ​​det frie interval, der beregnes fra datoen for den sidste indgivelse af platinderivatet til datoen for progression. Der er følgende typer tilbagefald:

• platin-følsom: varigheden af ​​det frie interval er> 6 måneder;

• platinresistent: varigheden af ​​frit interval er 24 måneder. mulig genanvendelse af en kombination af platinderivat og taxaner.

Med et frit interval varighed på 6 måneder.

Cisplatin 75 mg / m2 eller carboplatin AUC 5-6 IV på 1. dag hver 3. uge. i kombination-
nii med et af følgende lægemidler:

- paclitaxel 175 mg / m2 IV på 1. dag hver 3. uge. (eller 60-80 mg / m 2 i.v. i 1.,
8., 15. dag hver 3. uge);

- docetaxel 75 mg / m2 IV på 1. dag hver 3. uge

- doxorubicin 40-50 mg / m 2 i.v. på den første dag hver 3. uge;

- Pegyleret liposomalt doxorubicin 30 mg / m 2 IV på 1. dag hver 3. uge;

- gemcitabin 1000 mg / m2 IV på 1., 8. dag hver 3. uge

- Vinorelbine 25 mg / m 2 IV på 1., 8. dag hver 3. uge;

- etoposid 100 mg oralt på dag 1 til 7 hver 3. uge;

- topotecan 0,75 mg / m2 IV i 1. til 3. dag hver 3. uge.

Ledig
interval 2 IV på 1. dag hver 3. uge;

- vinorelbine 25 mg / m 2 IV på 1., 8. dag hver 3. uge

- topotecan 1,25 mg / m 2 1. til 5. dag hver 3. uge;

- topotecan 3,7-4 mg / m 2 i / v ugentligt;

- pegyleret liposomalt doxorubicin 40-50 mg / m 2 den 1. dag hver
4 uger;

- gemcitabin 1000 mg / m 2 1., 8., 15. dag hver 4. uge

- paclitaxel 60 mg / m 2 i / w ugentligt;

- docetaxel 75 mg / m2 IV på 1. dag hver 3. uge.

II. Metronomisk kemoterapi: methotrexat 2,5 mg 2 gange dagligt på 1. og 2. dag
hver uge gennem munden og cyclophosphamid 50 mg / dag. inde dagligt uden afbrydelse

III. Hormonbehandling med et af følgende lægemidler:

- letrozol 2,5 mg / dag. inde dagligt eller

- anastrozol 1 mg / dag. inde dagligt eller

- tamoxifen 20-40 mg / dag. inde dagligt eller

- megestrol 160 mg / dag. inde dagligt.

IV. Symptomatisk behandling

4.3. Støttende pleje af tilbagevendende kræft i æggestokkene

Tilføjelse af bevacizumab (7,5-15 mg / kg IV en gang hver 3. uge) anbefales til alle patienter med sygdomsudfald, der får følgende kemoterapiregimer:

• et platinderivat i kombination med paclitaxel eller gemcitabin (hvis det frie interval er> 6 måneder);

• pegyleret liposomalt doxorubicin, topotecan eller paclitaxel (med frit interval på 2 IV på dag 1, 8, 15 + cisplatin 60 mg / m 2 IV på dag 1 hver 4. uge;

- oxaliplatin 130 mg / m 2 IV på dag 1 + capecitabin 2000 mg / m 2 inde på den 1.-14. dag hver 3. uge;

- oxaliplatin 85 mg / m2 IV 120 min. + calciumfolinat 400 mg / m 2 i.v. 120 min. + 5-fluorouracil 400 mg / m 2 i.v. bolus + 5-fluorouracil 2400 mg / m 2 i.v. infusion over 46 timer, interval mellem cyklusser 2 uger.

4.5. Gentagne cytoreduktive indgreb

Hos nogle patienter med tilbagevendende OC kan der udføres gentagne cytoreduktive indgreb. Kirurgisk behandling af tilbagevendende ovariecancer kan diskuteres, hvis det frie interval er> 6 måneder, tilstedeværelsen af ​​en eller flere tilbagevendende tumorer, fraværet af carcinomatose i bukhinden og ascites, fraværet af en makroskopisk detekterbar resttumor efter den tidligere cytoreduktive operation, patientens generelle tilstand er tilfredsstillende (0 point på ECOG-skalaen). Gentagen cytoreduktiv kirurgi anbefales kun, hvis kirurgen finder det muligt at udføre fuldstændig cytoreduktion (uden en makroskopisk påviselig resterende tumor). Kirurgisk indgreb skal planlægges inden kemoterapi påbegyndes for tilbagefald.

4.6. Strålebehandling

OC er en tumor, der er følsom over for strålebehandling, men der er praktisk talt ingen moderne kliniske undersøgelser, der er afsat til dette problem.

Ifølge litteraturen er tilbagevendende tumorer i nogle ikke-serøse histologiske typer (klar celle, slimhinde, endometrioid) i 90% af tilfældene lokaliseret i bækkenet, og metastase kan være begrænset til regionale lymfeknuder. Under hensyntagen til modstanden mellem slimhinde og en væsentlig del af klare cellekarcinomer over for lægemiddelbehandling anbefales LT af tilbagevendende og metastatisk foci. Der er overbevisende tegn på effektiviteten af ​​palliativ stråling med en hyppighed af objektive effekter på op til 85% hos patienter med kræft i æggestokkene, der udvikler sig efter flere kemoterapilinjer. Dette indikerer tilrådeligheden af ​​at bruge LT i fravær af udsigter til medicinbehandling..

Forfattere: Stenina M.B., Zhukova L.G., Koroleva I.A., Parokonnaya A.A., Semiglazova T.Yu., Tyulyandin S.A., Frolova M.A..

Artikler Om Leukæmi